Infiammazione e cancro-Immagine: illustrazione 3D delle cellule T. Credito: Shutterstock-
Un nuovo studio pubblicato su Nature Genetics condotto dal Mead Group del Dipartimento di Medicina di Radcliffe ha dimostrato un effetto precedentemente sconosciuto dell’infiammazione cronica sulle cellule staminali ematopoietiche mutanti TP53.
TP53 (proteina tumorale 53) è il gene mutato più frequentemente nei tumori umani. In questo studio, gli autori hanno studiato il legame tra un tipo aggressivo di leucemia e le mutazioni TP53 nelle cellule staminali ematopoietiche.
Le cellule staminali emopoietiche (HSC) possono differenziarsi per produrre tutti i tipi di cellule del sangue, il che è essenziale per mantenere un sistema sanguigno sano. Le mutazioni di TP53 nelle HSC sono state precedentemente associate a un percorso di progressione del cancro che porta allo sviluppo della leucemia mieloide acuta. Fino ad ora, i meccanismi attraverso i quali queste cellule staminali del sangue con mutazione TP53 si espandono e danno origine al cancro sono rimasti nell’oscurità.
Cellule staminali emopoietiche e infiammazione
In circostanze normali, le HSC si differenziano in globuli bianchi quando il corpo rileva un’infiammazione e i globuli bianchi prodotti aiutano a combattere l’infezione. Tuttavia, questo studio ha dimostrato che, nei pazienti con mutazioni TP53 nelle HSC, l’infiammazione ha dato origine a un’espansione selettiva delle cellule mutanti TP53, che non possono differenziarsi normalmente.
TP53 è conosciuto anche come il “guardiano del genoma” perché garantisce che le cellule non portino errori genetici; se lo fanno, TP53 attiva un processo chiamato morte cellulare programmata e impedisce l’espansione delle cellule staminali danneggiate.
Tuttavia, nei pazienti in cui TP53 è difettoso, le cellule staminali non possono mantenere la loro integrità genomica. In questo contesto, l’infiammazione agisce come una tempesta che impoverisce le cellule staminali emopoietiche normali dal midollo osseo, promuovendo al contempo l’espansione delle cellule mutanti TP53. Questo alla fine porta a un tipo aggressivo di cancro.
Comprendere come le cellule staminali emopoietiche si evolvono in cellule leucemiche
In questo studio, condotto dalla Dott.ssa Alba Rodriguez-Meira, dal Professore Adam Mead (MRC MHU) e dalla Dott.ssa Iléana Antony-Debré (Inserm), gli autori hanno applicato un metodo precedentemente sviluppato nel gruppo Mead per studiare i difetti genetici e i geni che sono attivi in ogni singola cellula (trascrittoma).
Questo metodo, denominato TARGET-seq, ha permesso loro di distinguere con alta risoluzione le HSC portatrici di una mutazione TP53 e come si comportavano durante la progressione di un paziente.
I ricercatori hanno analizzato le cellule donate dai pazienti e hanno scoperto che le cellule mutanti TP53 dei pazienti con maggiori probabilità di sviluppare la leucemia mostravano l’attivazione di geni legati ai processi infiammatori. Utilizzando i topi, gli autori hanno poi confermato che le cellule portatrici di mutazioni TP53 aumentavano di numero quando i topi erano sottoposti a infiammazione.
Successivamente, gli autori hanno esaminato l’effetto tipico dell’infiammazione nelle HSC normali e mutanti. Hanno scoperto che le cellule mutanti di TP53 generavano meno globuli bianchi ed erano anche resistenti alla morte cellulare, che è tipicamente indotta dall’infiammazione. Ciò ha consentito alle HSC mutanti di “vincere la gara” e quindi di aumentare il numero di cellule mutanti di TP53 nel sangue.
Questo studio ha anche studiato la capacità delle cellule staminali del sangue di mantenere la loro integrità genomica quando ricevono uno stimolo infiammatorio. Gli autori hanno scoperto che le mutazioni TP53 cambiavano il modo in cui le cellule rispondevano ai danni nel loro codice genetico, rendendole incapaci di riparare efficacemente gli errori genetici. Alcuni di questi errori genetici li aiutavano a crescere ancora più velocemente e contribuivano allo sviluppo del cancro.
La Dott.ssa Alba Rodriguez-Meira, una delle prime autrici dello studio, ha affermato: “Nel complesso, questi risultati offrono preziose informazioni su come i difetti genetici e l’infiammazione interagiscono nello sviluppo del cancro del sangue. È importante sottolineare che questo studio potrebbe aprire la strada a migliori metodi di diagnosi precoce e nuovi trattamenti per la leucemia con mutazione TP53 e molti altri tipi di cancro, migliorando i risultati per i pazienti affetti da cancro”.
Il Professor Adam Mead ha dichiarato: “Sono davvero orgoglioso di questo lavoro che illustra come le tecniche unicellulari all’avanguardia possano fornire nuove conoscenze sulle malattie umane”.
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“La connessione tra infiammazione ed evoluzione genetica nel cancro ha ampie implicazioni e la sfida ora è determinare come potremmo intervenire in questo processo per trattare in modo più efficace, o addirittura prevenire, l’infiammazione associata alla progressione del cancro. Vorrei ringraziare i pazienti che hanno donato campioni per sostenere questa ricerca in un momento molto difficile della loro vita e anche tutti i coautori e i nostri finanziatori, in particolare CRUK e MRC”.
Fonte:Nature Genetics
