(Infiammazione-Immagine:i granelli ASC mostrati qui in diversi colori sono grandi complessi di molte copie della proteina ASC. Possono causare danni immensi ai tessuti. Credito: Franklin Lab / Università di Bonn).
In un nuovo studio i ricercatori sono riusciti a cointrollare l’infiammazione utilizzando i cosiddetti nanocorpi.
Le cellule del nostro corpo hanno un sofisticato sistema di allarme, l’inflammasoma. Il suo componente centrale è la cosiddetta proteina ASC. In caso di pericolo, come un attacco da parte di un agente patogeno, molte di queste molecole si uniscono per formare un grande complesso, lo speck ASC. Ciò garantisce due cose: in primo luogo, la sua attività fa sì che la cellula accumuli grandi quantità di sostanze messaggere, che possono essere utilizzate per chiamare l’aiuto del sistema immunitario e in secondo luogo, nella membrana cellulare si formano numerosi pori attraverso i quali queste molecole di allarme possono raggiungere l’esterno e svolgere il loro compito.
Ultimo grido d’aiuto dalla cellula morente
Questi buchi alla fine portano alla scomparsa della cellula: “Ad un certo punto, la cellula praticamente esplode e svuota l’intero contenuto nel tessuto“, spiega il Prof. Dr. Bernardo Franklin dell’Istituto di immunità innata presso l’Ospedale universitario di Bonn. “Le sostanze messaggere che ora vengono rilasciate improvvisamente agiscono come un ultimo grande grido di aiuto. Questo fa scattare il sistema immunitario a montare una forte risposta infiammatoria che contiene l’infezione“. Ecco perché questo meccanismo di difesa immunitaria innata è estremamente importante.
Tuttavia, in questo processo, anche le macchie ASC si accumulano nel tessuto e possono persistere per lungo tempo. “Ora siamo stati in grado di mostrare nei topi che la loro attività attiva il sistema immunitario anche dopo che la minaccia è stata scongiurata“, afferma Franklin. “Ciò può provocare un’infiammazione cronica che danneggia gravemente il tessuto”. Insieme ai ricercatori dell’Università di San Paolo, il team di Franklin è riuscito a prevenire questo effetto indesiderato i cosiddetti usando i nanocorpi per questo scopo.
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Questi agenti sono frammenti di anticorpi con una struttura molto semplice. “In collaborazione con il Prof. Dr. Florian Schmidt dell’Institute of Innate Immunity, abbiamo generato nanocorpi che prendono di mira specificamente l’ASC e possono dissolvere i granelli“, spiega il Dott. Damien Bertheloot, collaboratore di Franklin. I ricercatori sono stati aiutati da un alpaca: hanno iniettato nell’animale la proteina ASC in modo che sviluppasse anticorpi corrispondenti. Alcuni degli anticorpi dell’alpaca hanno una struttura molto semplice. Ciò consente di produrre e testare frammenti di questi anticorpi come cosiddetti nanocorpi.
Reumatismi e sintomi di gotta alleviati nei topi
I ricercatori sono stati in grado di ottenere le informazioni genetiche per i nanocorpi ASC da campioni di sangue dell’animale utilizzando una tecnica complessa. “Abbiamo quindi incorporato questo corredo genetico nei batteri in modo da poter produrre il nanocorpo in grandi quantità”, spiega Bertheloot. Il team ha dimostrato che il composto può dissolvere i granelli di ASC utilizzando colture cellulari umane e topi. “I topi nei nostri esperimenti hanno sintomi reumatoidi e simili alla gotta”, spiega Bertheloot. “Dopo la somministrazione del nanobody, l’infiammazione e anche la salute generale dei roditori sono migliorate in modo significativo”.
I nanocorpi sono molto piccoli rispetto ai normali anticorpi. Sono quindi eccellenti per rompere tali complessi molecolari. Questo perché possono ancora raggiungere siti che sarebbero troppo angusti per agenti di grandi dimensioni. Inoltre, gli anticorpi normali forniscono ulteriore stimolazione al sistema immunitario e possono quindi esacerbare l’infiammazione, una proprietà che manca ai nanocorpi.
I risultati pubblicati su EMBO Molecular Medicine sono interessanti anche per un altro motivo: gli studi indicano che le macchie ASC possono anche causare danni significativi al cervello. Lì, sembrano fungere da una sorta di “nucleo di cristallizzazione” per la proteina Aß. Nel cervello dei malati di Alzheimer, l’Aß si aggrega per formare grandi complessi proteici chiamati placche. Presumibilmente, i granelli ASC possono innescare questo ammassamento. “Quindi forse è possibile rallentare questo processo con l’aiuto dei nostri nanocorpi”, spera Franklin. “Ora abbiamo in programma di studiare questa possibilità in uno studio di follow-up”. Bernardo Franklin è membro del Cluster di Eccellenza ImmunoSensation2 presso l’Università di Bonn.
Allo stesso tempo, tuttavia, il ricercatore mette in guardia contro aspettative troppo alte: anche nel caso ideale, passeranno anni prima che i risultati possano tradursi in nuovi farmaci.
Fonte: EMBO Molecular Medicine
