(Infarto-Immagine: Jianyi “Jay” Zhang. Credito: UAB).
Un infarto uccide le cellule del muscolo cardiaco, portando a una cicatrice che indebolisce il cuore, con conseguente eventuale insufficienza cardiaca. La mancanza di riparazione muscolare è dovuta alla capacità molto limitata delle cellule del muscolo cardiaco dei mammiferi di proliferare, tranne per un breve periodo intorno alla nascita.
Pertanto, si pensava che un prodotto farmaceutico chiamato TT-10, che agisce attraverso componenti della via di segnale Hippo-Yap per stimolare la proliferazione delle cellule del muscolo cardiaco, offrisse la promessa di trattare gli attacchi di cuore. Iniezioni intraperitoneali di TT-10 in un modello di attacco cardiaco di topo diversi anni fa, inizialmente hanno promosso la proliferazione delle cellule del muscolo cardiaco e hanno mostrato riduzioni delle dimensioni dell’area morta del muscolo cardiaco, una settimana dopo la somministrazione. Tuttavia, quei primi miglioramenti sono stati seguiti da un peggioramento della funzione cardiaca in momenti successivi.
Quindi, Jianyi “Jay” Zhang, MD, Ph.D. e i suoi colleghi dell’Università dell’Alabama presso il Dipartimento di Ingegneria Biomedica di Birmingham si sono posti una semplice domanda: “Cosa accadrebbe se TT-10 fosse caricato in nanoparticelle fatte di poli-lattico-co -acido glicolico o PLGA, che permetterebbe quindi il lento rilascio di TT-10?”.
Il rilascio lento si è effettivamente rivelato vantaggioso, come riportano i colleghi di Zhang della UAB sulla rivista JCI Insight. La somministrazione di TT-10 a lento rilascio mediata da nanoparticelle ha migliorato la potenza e la durata del trattamento con TT-10 per la riparazione del muscolo cardiaco nel modello di attacco cardiaco del topo.
L’iniezione delle nanoparticelle TT-10 nel muscolo cardiaco infartuato ha migliorato la funzione cardiaca, come misurato da frazioni di eiezione significativamente migliorate e accorciamento funzionale e diminuzioni significative dei diametri telesistolici e telediastolici, rispetto ai gruppi di topi trattati con soluzione salina, nanoparticelle vuote o soluzione diretta TT-10. Inoltre, i cuori trattati con nanoparticelle TT-10 avevano dimensioni dell’infarto significativamente inferiori e rapporti peso cardiaco/peso corporeo inferiori rispetto agli altri tre gruppi, che avevano tutti misurazioni simili. Tutte queste misure hanno indicato un miglioramento della funzione cardiaca per il gruppo di nanoparticelle TT-10.
I ricercatori hanno anche misurato gli effetti del TT-10 sulla biologia delle cellule del muscolo cardiaco, note come cardiomiociti e su diversi marcatori della riproduzione cellulare, sia in coltura che nel modello di attacco cardiaco di topo.
Cardiomiociti umani con cellule staminali pluripotenti indotte cresciute in diverse concentrazioni di TT-10 hanno mostrato un aumento dei marcatori molecolari per la proliferazione, la fase S del ciclo cellulare (quando la cellula replica il suo contenuto genomico), la fase M del ciclo cellulare (quando la cellula divide il DNA copiato) e la citochinesi (quando il citoplasma delle due cellule figlie si divide in due). L’attività di picco è stata osservata a concentrazioni di TT-10 da 10 a 20 micromolari.
I cardiomiociti coltivati hanno anche mostrato una morte cellulare programmata significativamente ridotta, o apoptosi, e una proporzione significativamente aumentata di cardiomiociti con il co-attivatore trascrizionale Yap situato nei nuclei. “Quella presenza di Yap nel nucleo, dove aiuta attivamente l’espressione genica, è coerente con un ruolo della segnalazione di Hippo-Yap nella rigenerazione cardiaca”, dice Zhang.
I cuori trattati con nanoparticelle TT-10 nel modello di attacco cardiaco avevano un numero notevolmente maggiore di cardiomiociti della zona di confine che mostravano marcatori per la proliferazione cellulare, la crescita della fase M e la posizione nucleare di Yap a una settimana dopo l’infarto, rispetto agli altri tre gruppi di trattamento. La zona di confine è l’area prossima all’infarto. Inoltre, il trattamento con nanoparticelle TT-10 sembrava promuovere la crescita dei vasi sanguigni, chiamata angiogenesi.
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“Ciò suggerisce che i miglioramenti nel recupero del miocardio osservati nei topi trattati con nanoparticelle TT-10 sembravano essere, almeno in parte, attribuibili all’attivazione della segnalazione di Hippo-Yap e alla proliferazione dei cardiomiociti”, affermano i ricercatori dell’UAB.
Spiegano gli autori:
“La scarsa capacità rigenerativa dei cuori dei mammiferi adulti sembra essere guidata dalla proliferazione di cardiomiociti endogeni; quindi, strategie mirate ai meccanismi di regolazione del ciclo cellulare dei cardiomiociti, come il percorso della proteina associata a Hippo/Sì (Hippo/Yap), potrebbero portare allo sviluppo di terapie promettenti per le malattie cardiache. Il prodotto farmacologico TT-10 aumenta la proliferazione dei cardiomiociti sovraregolando i livelli di Yap nucleare. Quando iniezioni intraperitoneali di TT-10 sono state somministrate a cuori di topo infartuato, il trattamento ha promosso la proliferazione dei cardiomiociti ed è stato associato a un calo delle dimensioni dell’infarto 1 settimana dopo la somministrazione, ma la funzione cardiaca è peggiorata in momenti successivi. Qui, abbiamo studiato se l’incapsulamento di TT-10 in nanoparticelle di acido poli-lattico-co-glicolico (NP) prima della somministrazione potrebbe prolungare la durata della somministrazione di TT-10 e migliorare la potenza di TT-10 per la riparazione del miocardio. TT-10 è stato rilasciato dalle NP caricate con TT-10 per un massimo di 4 settimane in vitro e le iniezioni intramiocardiche di NP consegnate con TT-10 hanno migliorato stabilmente la funzione cardiaca dalla settimana 1 alla settimana 4 dopo la somministrazione al cuore di topo infartuato. Il trattamento con NP somministrato con TT-10 è stato anche associato a infarti significativamente più piccoli alla settimana 4, con aumenti della proliferazione dei cardiomiociti e dell’abbondanza di Yap nucleare e con un calo dell’apoptosi dei cardiomiociti. Pertanto, la somministrazione NP-mediata sembra migliorare sia la potenza che la durata del trattamento con TT-10 per la riparazione del miocardio”.
Astratto grafico:
Credito Immagine JCI Insight
“Pertanto, i nostri risultati suggeriscono che le nanoparticelle di PLGA potrebbero essere utilizzate per migliorare l’efficienza della somministrazione del trattamento per numerosi farmaci cardiovascolari“, ha detto Zhang. “Inoltre, sebbene gli animali nella nostra attuale indagine siano stati trattati con nanoparticelle TT-10 tramite iniezioni intramiocardiche dirette durante la chirurgia a torace aperto, le nanoparticelle PLGA sono pienamente compatibili con metodi di consegna clinica meno invasivi, come con ecocardiografia transtoracica ecoguidate o transtoracica basata su catetere”.
I coautori con Zhang nello studio, “Le nanoparticelle caricate con TT-10 promuovono la proliferazione dei cardiomiociti e la riparazione cardiaca in un modello murino di infarto del miocardio“, sono Wangping Chen, Danielle Pretorius, Yang Zhou e Yuji Nakada, Dipartimento di ingegneria biomedica dell’UAB e Jinfu Yang, Ospedale di Xiangya, Central South University, Changsha, Cina. Chen è un visiting scholar del Second Xiangya Hospital, Central South University.
Fonte:JCI Insight
