Immagine: gli scienziati del Salk Institute hanno scoperto come una proteina aiuta il glioblastoma multiforme a proliferare rapidamente e come disattivare questo motore di crescita del tumore con un peptide chiamato NBD. Credit: Salk Institute
Il glioblastoma multiforme è un cancro particolarmente letale. Gli scienziati del Salk Institute hanno scoperto un fattore chiave per la proliferazione di queste cellule tumorali che può essere utilizzato come bersaglio per il trattamento della condizione.
” il glioblastoma multiforme è una malattia per la quale non vi è stato praticamente alcun miglioramento nel risultato del trattamento per anni”, ha detto Inder Verma, Professore di Genetica presso il Salk Institute e autore senior dello studio pubblicato l’ 8 gennaio 2016 nella prestigiosa rivista Science. “E’ chiaro che, anche se un chirurgo rimuove il 99,99 per cento di un tumore glioblastoma multiforme, ciò che rimane causerà la crescita di un altro tumore”.
Per studiare come si diffonde il glioblastoma multiforme, la squadra di Verma si è concentrata su un fattore di trascrizione chiamato fattore nucleare kB (o NF-kB). Un fattore di trascrizione è una proteina che si lega al DNA e controlla il destino di espressione genica di un particolare insieme di geni. Diversi fattori noti possono innescare l’attività di NF-kB in una cellula, compresa la luce ultravioletta, radiazione ionizzante, proteine immunitarie (citochine) e danno al DNA.
In caso di glioblastoma multiforme, Verma e colleghi hanno eseguito una serie di test per mostrare come l’ attività di NF-kB spinge le cellule tumorali a proliferare e come l’arresto di NF-kB rallenta la crescita del cancro e aumenta la sopravvivenza.
“I nostri esperimenti hanno confermato che NF-kB è necessario alla cellula tumorale, per proliferare”, dice Dinorah Friedmann-Morvinski, primo autore dell’articolo e attualmente ricercatore nel dipartimento di biochimica e biologia molecolare all’Università di Tel Aviv. “Ma ora abbiamo finalmente trovato un modo per attaccare il tumore e per aumentare la durata della vita dei pazienti”.
La squadra di Verma ha iniziato la ricerca utilizzando un modello murino di glioblastoma multiforme e usato strumenti genetici per manipolare le cellule al fine di ottenere il blocco dell’attività di NF-kB, in due modi. La squadra ha aumentato la produzione di una proteina chiamata IkBaM, che inibisce l’attività di NF-kB ed eliminato un enzima che aumenta l’attività di NF-kB. Con una minore attività di NF-kB, la crescita del tumore è stata rallentata ed i topi sono vissuti significativamente più lungo. Tuttavia, anche se questi esperimenti genetici hanno dimostrato il ruolo di NF-kB nel glioblastoma multiforme, non possono essere utilizzati come trattamento possibile negli esseri umani.
“Così abbiamo pensato di manipolare il sistema utilizzando la farmacologia piuttosto che la genetica”, spiega Verma.
Gli scienziati hanno a lungo sospettato che uno dei motivi per cui il glioblastoma multiforme recidiva così in fretta dopo l’intervento chirurgico è il cosiddetto microambiente tumorale. ” In altre parole, un tumore cambia l’ambiente dei suoi dintorni (tessuti nelle vicinanze) per rendere più facile, alle cellule tumorali, di prosperare” spiega Verma.
Invece di utilizzare strumenti genetici, Verma e colleghi hanno cercato di trattare i tumori cerebrali modificando il microambiente tumorale. Gli scienziati hanno alimentato i topi con un peptide chiamato NBD che è noto per bloccare l’attività di NF-kB, quando NF-kB viene attivato da citochine (proteine prodotte dal sistema immunitario). Il peptide NBD viaggia facilmente attraverso il sistema nervoso centrale e può con successo, penetrare nelle cellule tumorali di glioblastoma. Topi trattati con il peptide NBD hanno raddoppiato il loro tempo di sopravvivenza rispetto ai topi che non hanno ottenuto il peptide NBD.
“Potremmo aumentare il tempo di sopravvivenza dei pazienti con questo trattamento”, dice Verma. ” Tuttavia, il peptide NBD ha mantenuto i tumori a bada ,ma può causare tossicità, molto probabilmente nel fegato”.
Così i ricercatori hanno esplorato un’altra tattica per rallentare l’attività di NF-kB.
Frenare l’attività di NF-kB può essere difficile perché NF-kB ha molti ruoli importanti: aiuta a regolare la sopravvivenza delle cellule, l’infiammazione e l’immunità, tra le molte altre funzioni nella cellula.
“L’obiettivo finale è quello di bloccare NF-kB, ma poichè esso accende molti geni – almeno 100 – il nostro obiettivo è trovare quei geni che influenzano direttamente la crescita del tumore, in modo da essere selettivi nel trattamento”, dice Verma.
Gli scienziati Salk, tra i geni influenzati da NF-kB, ne hanno trovato uno, TIMP1, che è stato precedentemente implicato nel cancro del polmone. Il trattamento con obiettivo TIMP1, ha rallentato la crescita del tumore e aumentato il tempo di sopravvivenza nei topi.
“In futuro vogliamo concentrarci sui modi per ridurre la tossicità dei farmaci anti-NF-kB”, ha detto Friedmann-Morvinski. “Possiamo farlo individuando altri bersagli a valle della via di NF-kB, come TIMP1, che possono prolungare la sopravvivenza”.
Ulteriori esperimenti potranno identificare i trattamenti che hanno come target l’attività di NF-kB in modo efficace, ma sicuro.
Fonte: http://www.salk.edu/news-release/scientists-find-key-driver-for-treatment-of-deadly-brain-cancer/
