In un articolo pubblicato oggi in Cancer Research, i ricercatori dimostrano di avere:
1) identificato un enzima biomarcatore associato al glioma, un tumore cerebrale aggressivo,
2) rivelato il meccanismo di regolazione di questo enzima
3) dimostrato la potente efficacia di una piccola molecola inibitore dell’enzima che gli stessi hanno sviluppato.
L’inibitore, chiamato GA11, presenta una struttura di base che assomiglia a quella degli inibitori naturali dell’enzima biomarker, ma è stato modificato per poter passare attraverso la barriera emato-encefalica.
“In linea di principio, entrambe queste caratteristiche rendono GA11 un interessante candidato farmaco per il trattamento del glioblastoma multiforme”, ha dichiarato Ichiro Nakano, autore dell’articolo.
( Vedi anche:Nuovo biomarker potrebbe migliorare la diagnosi di glioma).
Nakano, Prof. di neurochirurgia e neurochirurgo presso l’Università di Alabama a Birmingham e Vito Coviello e Concettina La Motta, dell’ Università di Pisa, stanno facendo un’ulteriore valutazione preclinica di GA11 e suoi analoghi.
“Il glioblastoma multiforme, o GBM, è un temibile cancro. Solo due miglioramenti terapeutici sono apparsi negli ultimi 30 anni, che aumentano la sopravvivenza media dei pazienti da cinque mesi a 15 o 16 mesi”, dice Nakano.
Un tumore GBM è un mix di diverse cellule che rispondono in modo diverso alle terapie. Un piccolo numero di cellule staminali di globlastoma, o GSC, guidano l’oncogenesi del glioblastoma multiforme e, quindi, sono gli obiettivi principali per possibili trattamenti. Un sottotipo diglioblastoma con GSCs mesenchimali è più maligno e più resistente alla terapia e Nakano e colleghi ritengono che individuare le molecole regolatrici attive nel sottotipo GSCs mesenchimali potrebbe portare a terapie nuove ed efficaci.
I dettagli dello studio
Nakano e colleghi hanno scoperto che una forma di deidrogenasi dell’aldeide – ALDH1A3 – è un marcatore specifico per le GSCs mesenchimali e il gruppo di ricerca è il primo a dimostrare che, nella miscela eterogenea di cellule in un tumore GBM, le cellule con livelli elevati di espressione ALDH1A3 erano più oncogene in vivo.
I ricercatori hanno anche scoperto che il fattore di trascrizione FOXD1 regola la produzione di ALDH1A3 nelle GSCs mesenchimali. Nei campioni clinici di gliomi ad alto grado, i livelli di espressione di FOXD1 e ALDH1A3 erano correlati con la progressione della malattia: i gliomi con livelli elevati sono risultati più rapidamente fatali rispetto ai gliomi con livelli bassi.
Sorprendentemente, lo stesso meccanismo che guida la tumorigenicità nelle GSCs mesenchimali nell’uomo agisce in un organismo evolutivamente distante, il moscerino della frutta. Abbattendo l’espressione di una versione del gene FOXD1 o di ALDH1A3 la formazione di tumori cerebrali in un modello di cancro al cervello nel moscerino della frutta Drosophila melanogaster è stata bloccata.
Il fattore di trascrizione FOXD1 è normalmente attivo durante lo sviluppo di un ovulo fecondato, dall’embrione al feto, ed è silente dopo la nascita. Il ruolo di FOXD1 in GBM, secondo Nakano e colleghi, nelle GSCs mesenchimali è quello di dirottare il meccanismo molecolare del normale sviluppo embrionale per promuovere la crescita del tumore.
“In conclusione”, hanno scritto Nakano e colleghi, ” l’asse FOXD1-ALDH1A3 è fondamentale per l’iniziazione del tumore nelle GSCs mesenchimali e fornisce quindi possibili nuovi bersagli molecolari per il trattamento del GBM e altri tumori ALDH1A3-attivato”.
Nakano dichiara che il suo studio sul ruolo delle GSCs nel glioblastoma è solo uno degli approcci in via di sviluppo per il trattamento di tumori cerebrali. Altri laboratori stanno perseguendo l’immunoterapia, l’uso di inibitori del check-point, la vaccinazione e gli sforzi per aumentare la sensibilità alla radioterapia.
“Ci vorranno terapie combinate per il trattamento del glioblastoma”, dice Nakano. “Noi non crediamo che una sola terapia sarà efficace”.
Nakano prevede di lanciare un nuovo studio clinico per il glioblastoma nel 2017, in collaborazione con Burt Nabors, Prof. di neurologia alla UAB.
Il laboratorio Nakano sta lavorando anche sulle metastasi cerebrali, tumori che si diffondono nel cervello da altre parti del corpo. Simili ai gliomi ad alto grado, che hanno origine nel cervello, questi tumori cerebrali metastatici sono letali e ci sono poche opzioni terapeutiche. Nakano crede che i geni di base delle cellule staminali e le vie di segnalazione sono condivise tra i gliomi e le metastasi cerebrali.
“Se è così”, ha detto il ricercatore, “i bersagli molecolari identificati per gliomi sono probabilmente essenziali anche nelle metastasi cerebrali. Gli studi sono in corso, e così come sto lavorando allo sviluppo della terapia per il glioma, sto lavorando anche per sviluppare studi clinici per le metastasi cerebrali, insieme a medici oncologi Mansoor Saleh, Andres Forero e altri ricercatori dellla UAB”.
 identificato un enzima biomarcatore associato al glioma, un tumore cerebrale aggressivo, 2) rivelato il meccanismo di regolazione di questo enzima, 3) dimostrato la potente efficacia di una piccola molecola inibitore dell'enzima che gli stessi hanno sviluppato.){kind=link}