Individuato il meccanismo di resistenza ai farmaci chemioterapici nelle cellule tumorali.
Circa la metà di tutti i tumori manca un gene chiamato p53, che aiuta le cellule sane a prevenire mutazioni genetiche. Molti di questi tumori sviluppano resistenza ai farmaci chemioterapici che uccidono le cellule danneggiando il loro DNA.
“Direi che questa particolare proteina-RNA è davvero ciò che rende le cellule tumorali resistenti alla chemioterapia in assenza di p53”, dice Michael Yaffe, Professore di Scienze e membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research oltre che autore senior dello studio che appare il 22 ottobre in Cancer Cell.
I risultati suggeriscono che spegnendo questo sistema di backup si potrebbe rendere i tumori p53-deficienti molto più sensibili alla chemioterapia. Inoltre, misurando quanto è attivo questo sistema nei tumori, è possibile prevedere quali pazienti hanno più probabilità di beneficiare della chemioterapia
Nelle cellule sane, p53 sovrintende il processo di divisione cellulare, fermando la divisione se necessario, nella riparazione dei danni al DNA danneggiato. Se il danno è troppo grande, p53 induce la cellula a subire la morte cellulare programmata.
In molte cellule tumorali prive di p53, le cellule subiscono un processo di ricablaggio in cui un sistema di backup, conosciuto come la via MK2, assume parte della funzione di p53. Il percorso MK2 permette alle cellule di riparare i danni al DNA e continuarsi a dividere, ma non induce le cellule a sottoporsi al suicidio cellulare se il danno è troppo grande.
Questo permette alle cellule tumorali di continuare a crescere senza controllo dopo il trattamento chemioterapico.
Yaffe per primo ha scoperto questo sistema di backup nel 2013.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno indagato ulteriormente il percorso e scoperto che la proteina MK2 esercita il controllo attivando la proteina hnRNPA0 RNA-binding (con il nome di RNA-binding protein (dall’inglese proteina legante l’RNA, spesso abbreviato RNAbp) si intende una proteina in grado di instaurare legami con l’RNA).
RNA-binding sono proteine che si legano a RNA e controllano molti aspetti dell’espressione genica. Ad esempio, alcuni RNA-binding si legano a RNA messaggero (mRNA), che trasporta informazioni genetiche copiate dal DNA. Questo legame stabilizza l’mRNA e porta alla produzione di codici di informazione per la proteina, in grandi quantità.
” La classe delle proteine leganti -RNA, è sempre più apprezzata come qualcosa di importante per la risposta alla terapia del cancro. Ma i dettagli meccanicistici di come esse funzionano a livello molecolare non sono del tutto noti”, aggiunge Ian Cannell, uno scienziato l’Istituto Koch e autore principale dell’articolo.
In questo lavoro, Cannelll ha scoperto che hnRNPA0 si fa carico di due posti di controllo diversi nel processo di divisione cellulare. Nelle cellule sane, questi posti di blocco permettono alla cellula di mettersi in pausa per riparare anomalie genetiche che possono essere state introdotte durante la copia dei cromosomi.
Uno di questi punti di controllo, noto come G2 / M, è gestito da una proteina chiamata Gadd45, che è normalmente attivata da p53. Nelle cellule del cancro al pomone senza p53, hnRNPA0 stabilizza la codifica di mRNA per Gadd45. In un altro posto di controllo chiamato G1 / S, p53 risulta normalmente espresso su una proteina chiamata p21. Quando p53 è presente, hnRNPA0 stabilizza mRNA per una proteina chiamata p27, una copia di backup di p21. Insieme, Gadd45 e p27 nelle cellule tumorali aiutano a mettere in pausa il ciclo cellulare e la riparazione del DNA, in modo che le cellule possano continuare a dividersi.
Medicina personalizzata
I ricercatori hanno anche scoperto che la misurazione dei livelli di mRNA codificanti per Gadd45 e p27 potrebbe aiutare a predire la risposta dei pazienti alla chemioterapia. In uno studio clinico di pazienti con tumori polmonari allo stadio 2, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti che hanno risposto meglio alla chemioterapia avevano bassi livelli di entrambi i mRNA. I pazienti con alti livelli non hanno beneficiato della chemioterapia.
Il percorso MK2 potrebbe anche essere un buon obiettivo per i nuovi farmaci che potrebbero rendere i tumori più suscettibili al danneggiamento del DNA da parte di farmaci chemioterapici. Il laboratorio di Yaffe sta ora testando potenziali farmaci sui topi, tra cui spugne basate su nanoparticelle che potrebbero assorbire tutta la proteina legante RNA in modo da impedire la promozione della sopravvivenza delle cellule.
Fonte: http://news.mit.edu/2015/finding-drug-resistance-mechanism-tumor-cells-1022
