Gli scienziati del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center hanno identificato una partnership molecolare nelle cellule del cancro del pancreas che potrebbero aiutare a spiegare come la malattia si diffonde e metastatizza in alcuni casi. Le loro scoperte rivelano l’urgente necessità di nuovi obiettivi per trattare il cancro del pancreas.
Uno dei partner molecolari è annexin A2, una proteina già collegata a tassi di scarsa sopravvivenza in questi tumori. In un rapporto pubblicato il 4 agosto in Scienza Signaling , Lei Zheng, MD, Ph.D. ed i suoi colleghi dimostrano che annexina A2 aiuta una proteina chiamata Sema3D ad uscire fuori delle cellule tumorali pancreatiche. Una volta all’esterno delle cellule, Sema3D si unisce ad un’altra molecola per alimentare la diffusione del cancro. Sema3D è una proteina che guida le braccia sporgenti delle cellule nervose, chiamate assoni e aiuta le cellule nervose a crescere e svilupparsi.
Negli esperimenti sui topi, i ricercatori hanno calcolato un calo della quantità di Sema3D secreta dalle cellule tumorali pancreatiche dei topi, in animali che mancavano di annexin A2. In un esperimento che ha coinvolto 23 topi, nessuno degli animali senza annexin A2 ha sviluppato tumori metastatici visibili. Al contrario, 16 su 17 topi che producevano annexin A2 nelle loro cellule, hanno sviluppato tumori metastatici al fegato, polmoni o cavità addominale.
In un secondo gruppo di esperimenti i ricercatori hanno utilizzato tessuti umani di pazienti con adenocarcinoma del dotto pancreatico, che rappresenta oltre il 90 per cento dei tumori pancreatici, Zheng ed i suoi colleghi hanno anche rintracciato un legame tra l’abbondanza di Sema3D in quei tessuti e la progressione del cancro pancreatico metastatico.
Il team riporta che Sema3D era abbondante nel tessuto tumorale principale solo in tre dei 13 (23 per cento) pazienti che sono morti dopo la diffusione minima del cancro, ma era abbondante nei nei principali tumori in 14 su 22 (64 per cento) dei pazienti che sono morti con tumore metastatico ampiamente diffuso ed era anche presente nei tumori metastatici in 17 su 23 (74 per cento) dei pazienti.
La presenza di Sema3D sembra anche essere associata con la ricorrenza di cancro del pancreas in pazienti i cui tumori primari sono stati rimossi chirurgicamente. Sema3D era abbondante nei tumori primari in 15 su 20 pazienti (75 per cento) liberi dal cancro per meno di un anno dopo il loro intervento, rispetto a solo quattro su 15 (27 per cento) pazienti liberi dalla malattia per più di due anni dopo l’intervento chirurgico.
Con i loro nuovi dati alla mano, i ricercatori stanno perseguendo tre possibili bersagli terapeutici per fermare le metastasi del cancro del pancreas guidato da annexin A2 e Sema3D. “Stiamo progettando studi clinici con un vaccino sviluppato di recente per indirizzare annexin A2”, dice Zheng, professore associato di oncologia e chirurgia alla Scuola di Medicina dell’Università John Hopkins. “Ma allo stesso tempo, stiamo anche sviluppando un anticorpo terapeutico che mira anneexn A2 e siamo alla ricerca di una piccola molecola che inibisce Sema3D”.
Zheng e colleghi sottolineano che non sanno esattamente come Sema3D incoraggia la diffusione del cancro del pancreas, ma pensano che possa aiutare le cellule tumorali a spostarsi fuori dal tumore principale, attraverso vie neurali.
Questa via neurale potrebbe essere particolarmente importante nel cancro del pancreas. “Più che altri tipi di cancro, il tumore pancreatico è ciò che noi chiamiamo neurotropico, nel senso che tende ad invadere i nervi”, spiega Zheng.
” E ‘anche chiaro a questo punto”, dice il ricercatore, ” esattamente come annexin A2 incoraggia le cellule tumorali pancreatiche a rilasciare Sema3D”.
I ricercatori sospettano che annexin A2 può agire come una guardia del corpo di Sema3D, riparando e guidando la proteina a trovare la strada verso l’uscita, sulla superficie cellulare. Oppure può agire come un software professionale, contribuendo a racchiudere Sema3D in bolle molecolari, minuscole vescicole, prima di essere secreto dalla cellula.
Zheng ed i suoi colleghi si sono interessati al ruolo esatto di annexin A2 nella diffusione del cancro, dopo aver notato un curioso effetto di un GVAX, un vaccino contro il cancro, sviluppato da ricercatori della Johns Hopkins.
In uno studio del 2011 su pazienti il cui tumore pancreatico primario era stato rimosso chirurgicamente, “abbiamo trovato gli anticorpi contro annexin A2 in coloro che avevano ricevuto il vaccino e che avevano dimostrato anche a lungo termine, la sopravvivenza libera dalla malattia dopo aver ricevuto il vaccino”, spiega Zheng . “Questo ci ha suggerito che dovremmo studiare il ruolo di annexin nella progressione del cancro del pancreas”.
Jaffee e Zheng hanno un brevetto su annexin A2 come un bersaglio per la terapia del cancro e richiesto il brevetto su annexin A2 come bersaglio immunologico (US Patent Application n ° 14 / 249.534).
Fonte:
- K. Foley, A. A. Rucki, Q. Xiao, D. Zhou, A. Leubner, G. Mo, J. Kleponis, A. A. Wu, R. Sharma, Q. Jiang, R. A. Anders, C. A. Iacobuzio-Donahue, K. A. Hajjar, A. Maitra, E. M. Jaffee, L. Zheng. Semaphorin 3D autocrine signaling mediates the metastatic role of annexin A2 in pancreatic cancer. Science Signaling, 2015; 8 (388): ra77 DOI:10.1126/scisignal.aaa5823
