Per decenni, gli scienziati hanno cercato di fermare il cancro impedendo alle sostanze nutrienti di raggiungere il tumore.
In sostanza gli scienziati hanno cercato di far morire di fame le cellule tumorali privandole del carburante necessario per crescere e proliferare..Tuttavia, questi tentativi sono stati spesso deludenti perché le cellule tumorali sono molto abili ad utilizzare numerosi diversi percorsi di backup per continuare a crescere.
Ora, gli scienziati della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno sfruttato un punto debole comune nel metabolismo delle cellule del cancro, individuando le loro vie di riserva per il rifornimento dei nutrienti. Grazie alla mappatura di queste vie secondarie, i ricercatori hanno anche identificato i farmaci che le bloccano. Ora stanno progettando un piccolo studio clinico in pazienti affetti da cancro per valutare questa strategia di trattamento.
La ricerca è stata pubblicata il 24 gennaio in Cell Reports.
Studiando le cellule tumorali umane e topi impiantati con ‘campioni di tumore’ prelevati da pazienti affetti da cancro, i ricercatori hanno dimostrato che attaccare questo punto debole è efficace contro molti tumori difficili da trattare. Anche se presente in diversi tipi di cancro, il punto debole è particolarmente comune nei sarcomi – tumori rari di grasso, muscoli, ossa, cartilagine e tessuti connettivi. Attualmente i sarcomi vengono trattati in primo luogo con la chirurgia tradizionale, la radioterapia e la chemioterapia, ma tali trattamenti spesso non sono efficaci.
“Abbiamo la certezza che questo difetto metabolico che abbiamo scoperto è presente nel 90 per cento dei sarcomi”, ha detto l’autore senior dello studio Brian A. Van Tine, Prof. Associato di Medicina. “Abbiamo cercato di creare una terapia che sfrutta il difetto metabolico perché, in teoria, dovrebbe colpire solo il tumore. In sostanza, il difetto ci permette di far morire di fame le cellule tumorali”.
Per crescere e proliferare, le cellule tumorali devono avere materiali di costruzione di base. La strategia dei ricercatori si basa sul fatto che la stragrande maggioranza dei sarcomi hanno perso la capacità di produrre l’ arginina, una proteina che le cellule tumorali devono produrre da sole. Mancando questa capacità, le cellule devono raccogliere arginina dall’ambiente circostante. La fornitura di arginina nel sangue è abbondante e le cellule tumorali sfruttano questa risorsa.
“Quando usiamo un farmaco per esaurire l’arginina nel sangue, le cellule tumorali restano senza il loro rifornimento alternativo di carburante”, ha detto Van Tine. “Così devono ricablarsi per cercare di sopravvivere. In questo studio, abbiamo utilizzato proprio il loro meccanismo di ricablaggio per identificare i farmaci che bloccano queste vie secondarie”.
A differenza di molte terapie del cancro, quelle che riducono l’ arginina nel sangue non influenzano le cellule sane perchè le cellule normali non fanno affidamento su fonti esterne di arginina in quanto non hanno il difetto metabolico del cancro. Questa nuova strategia si basa sulle proprietà di un tumore e spegne il metabolismo del tumore specifico e nient’altro.
Incapaci di produrre o ottenere arginina dall’ esterno, le cellule tumorali sono costrette a cercare vie di rifornimento al loro interno e così iniziano un processo di alimentazione attraverso l’autofagia. Nel caso dei sarcomi, l’autofagia rallenta o ferma la crescita del cancro, ma non uccide la cellula. Durante questo periodo, le cellule tumorali sembrano guadagnare tempo per cercare un’ altra via di alimentazione.
“Il cancro non muore quando si interrompere il suo approvvigionamento di combustibile primario, ma si trasforma utilizzando tutti questi percorsi di salvataggio. In questo lavoro, abbiamo identificato i percorsi di recupero. Il nostro studio ha dimostrato che i tumori in realtà si riducono in queste condizioni. Questa è la prima volta che un tumore si riduce grazie solo all’utilizzo di farmaci che agiscono sul loro metabolismo e senza altre strategie anti-cancro”, ha spiegato Van Tine.
Il farmaco per la riduzione dell’ arginina è attualmente in studi clinici che stanno indagando la sua sicurezza ed efficacia contro tumori del fegato, polmone, pancreas, della mammella e altri tumori.
Van Tine e il primo autore dello studio, Jeff C. Kremer, un dottorando del laboratorio di Van Tine, hanno spiegato che quando le cellule tumorali con questo difetto metabolico sono prive di arginina ambientale, sono costrette a passare da un sistema che brucia il glucosio ad un sistema che brucia un combustibile diverso chiamato glutammina. Essi hanno dimostrato che l’aggiunta di un inibitore della glutammina al farmaco per la deplezione dell’arginina è letale per le cellule tumorali. Quando viene eliminata l’arginina dal sangue, il tumore ricabla anche la biologia della serina, un altro carburante di riserva e quindi, l’aggiunta di inibitori della serina provoca la morte delle cellule tumorali.
Questa strategia potrebbe essere applicata al di là dei sarcomi, che sono tumori rari, perché il difetto metabolico è spesso presente anche in altri tipi di tumore, tra cui alcuni tipi di tumori della mammella, del colon, del polmone, del cervello e delle ossa. Il nuovo studio ha ottenuto risposte antitumorali simili in linee cellulari da questi tipi di cancro. Van Tine ha anche sottolineato che tutti i farmaci utilizzati nello studio sono già stati approvati dalla FDA per altre condizioni e sono in corso studi clinici che stanno indagando questi farmaci contro il cancro.
Sulla base di questo studio e ricerca in materia, Van Tine ed i suoi colleghi del Siteman Cancer Center al Barnes-Jewish Hospital e Washington University School of Medicine hanno in programma una sperimentazione clinica del farmaco per la riduzione della produzione di arginina nei pazienti con sarcomi.
“Inizieremo con una prova di base a testare il farmaco per la riduzione di arginina per il trattamento dei sarcomi con questo difetto metabolico”, ha detto Van Tine. “A differenza del cancro al seno, per esempio, al momento non ci sono terapie mirate per i sarcomi. Se questa strategia si dimostrerà efficace, potrà trasformare il trattamento del 90 per cento dei sarcomi”.
Fonte: Washington University
