Immunoterapia personalizzata: passo avanto con approccio bioinformatizzato

Immunoterapia-Immagine Credito: Pixabay/CC0 dominio pubblico.

Si ritiene che la maggior parte dei tumori sfugga al sistema immunitario. Questi tumori non portano molte mutazioni e non sono infiltrati da cellule immunitarie che combattono il cancro. Gli scienziati chiamano immunologicamente questi tumori “freddi”.

Ora una nuova ricerca suggerisce che questi tumori non sono così “freddi” come si pensava una volta. I ricercatori del La Jolla Institute for Immunology (LJI), del Moores Cancer Center dell’UC San Diego e dell’UC San Diego, hanno scoperto che i pazienti con tumori “freddi” producono effettivamente cellule T che combattono il cancro.

Questa scoperta apre la porta allo sviluppo di vaccini o terapie per aumentare il numero di cellule T e trattare molti più tipi di cancro di quanto attualmente ritenuto possibile.

“Praticamente in ogni paziente che abbiamo esaminato, con ogni tipo di cancro che abbiamo analizzato, possiamo rilevare un’immunità naturale preesistente contro il sottoinsieme immunogenico di mutazioni del tumore noto come neoantigeni“, afferma il Professor Stephen Schoenberger, Ph.D. del LJI. ., che ha co-condotto il nuovo studio con il Professor Bjoern Peters, Ph.D. della LJI. “Pertanto, riteniamo che questi pazienti possano effettivamente trarre beneficio dal potenziamento di questa risposta attraverso l’immunoterapia personalizzata”.

“Ogni malato di cancro è diverso”, aggiunge Peters. “Ma questa ricerca è un passo importante verso la ricerca di bersagli di cellule immunitarie rilevanti per i tumori dei singoli pazienti”.

Questo nuovo studio è stato pubblicato su Science Translational Medicine dai co-primi autori dello studio Aaron M. Miller, MD, Ph.D., Professore associato di medicina presso la UC San Diego School of Medicine e oncologo medico presso la UC San Diego Health e Zeynep Koşaloğlu-Yalçın, Ph.D., Istruttore LJI.

Un nuovo approccio per trovare le cellule che combattono il cancro

Le cellule T sono sempre alla ricerca di invasori microbici come virus e batteri, che innescano risposte dal braccio innato e adattativo del sistema immunitario. I tumori, essendo di “autoorigine”, non innescano la stessa risposta immunitaria innata e si ritiene che sfuggano in tal modo al rilevamento immunitario.

In alcuni casi, soprattutto nel caso di tumori altamente mutati come i tumori polmonari e i melanomi, i tumori sembrano sufficientemente diversi dalle cellule normali e sane da generare una risposta delle cellule T contro alcune delle mutazioni che portano.

Gli scienziati hanno sviluppato terapie contro il cancro, come gli inibitori del checkpoint immunitario che sfruttano questa reattività naturale delle cellule T. Oggi, molti pazienti con tipi di cancro altamente mutati ricevono immunoterapie salvavita che sfruttano le cellule T del corpo per uccidere le cellule tumorali.

Sfortunatamente, le immunoterapie non sono solitamente raccomandate per i pazienti con tumori immunologicamente “freddi”. I loro tumori sembrano particolarmente simili ai tessuti sani, il che rende difficile per il sistema immunitario rilevare i tumori e prenderli di mira per distruggerli.

Il nuovo studio è iniziato con una domanda di Miller e Ezra Cohen, MD, coautore dello studio e oncologo medico presso l’UC San Diego Health. Miller e Cohen volevano dare uno sguardo più da vicino alle risposte delle cellule T ai tumori “freddi” e i ricercatori del LJI Center for Cancer Immunotherapy erano ansiosi di collaborare.

Gli scienziati dell’UC San Diego Moores Cancer Center hanno fornito campioni di 13 pazienti con otto diversi tipi di tumori solidi avanzati: colon-retto stabile con microsatelliti, neuroendocrino pancreatico, dotto biliare, ovaio, adenocarcinoma duttale pancreatico, appendice, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo e tumori maligni delle cellule renali. Questi tumori sono noti per essere particolarmente difficili da trattare e generalmente non rispondono ai soli inibitori del checkpoint.

I ricercatori hanno innanzitutto utilizzato strumenti di sequenziamento genetico per identificare le mutazioni in questi diversi tumori. Peters e il suo team hanno quindi sviluppato un approccio bioinformatico per dare priorità alle mutazioni che potrebbero essere “viste” come neoantigeni da queste cellule T. Questo lavoro ha mostrato dove le cellule tumorali potrebbero essere vulnerabili all’attacco delle cellule T.

Successivamente, i ricercatori sono tornati ai campioni dei pazienti. Ci sono pazienti che hanno effettivamente prodotto cellule T in grado di riconoscere queste mutazioni?

I risultati sono stati molto incoraggianti. Tutti e 13 i pazienti stavano già producendo cellule T in grado di riconoscere le mutazioni nei propri tumori. Queste cellule T erano rare, ma erano chiaramente lì.

I ricercatori chiamano questo nuovo approccio “Identificare, Prevedere, Convalidare” o IPV. I ricercatori hanno continuato a utilizzare l’approccio IPV per rilevare le cellule T in più di 130 pazienti con 25 diversi tipi di cancro.

“L’identificazione rapida ed efficiente dei neoantigeni tumore-specifici di un paziente è fondamentale per lo sviluppo di immunoterapie personalizzate, comprese le vaccinazioni antitumorali neoantigene-specifiche“, afferma Miller.

“Il potenziale per una ‘cura dall’interno’ è presente in ogni malato di cancro che abbiamo esaminato“, aggiunge Schoenberger.

Sviluppo di nuovi vaccini contro il cancro

I ricercatori stanno ora affrontando un problema diverso: i pazienti con tumori “freddi” semplicemente non producono abbastanza cellule T che combattono il cancro. “I pazienti che hanno fornito campioni per questo studio erano malati terminali“, afferma Schoenberger. “Quindi si potrebbe sostenere che queste cellule T non stavano facendo quello che vorremmo che facessero, ovvero sradicare il tumore che riconoscono“.

I ricercatori continuano a sviluppare modi per aumentare il numero e la potenza delle cellule T specifiche del neoantigene. Per lo studio, i ricercatori hanno esposto le cellule T nei campioni dei pazienti alle stesse mutazioni presenti nelle cellule tumorali originali. Quando le cellule T hanno visto i loro bersagli, hanno iniziato naturalmente a produrre citochine effettrici e a proliferare.

Schoenberger afferma che i vaccini contro il cancro personalizzati possono aumentare il numero di cellule T in modo simile. Schoenberger e i suoi colleghi del Moores Cancer Center della UC San Diego stanno attualmente conducendo una sperimentazione clinica per testare i vaccini di prossima generazione contro diversi tumori. “L’approccio IPV ci aiuta a identificare mutazioni terapeuticamente ‘utilizzabili’ e a migliorare la potenza di questi vaccini”, afferma Schoenberger.

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“Il nostro studio è un meraviglioso esempio di collaborazione istituzionale. Rappresenta una ricerca traslazionale dal banco al letto del paziente che sfrutta i punti di forza di ciascuna istituzione“, afferma Miller. “Siamo inoltre incoraggiati dal fatto che l’IPV possa essere utilizzato come strumento non invasivo per il monitoraggio immunitario delle risposte potenziate delle cellule T nei pazienti che ricevono trattamenti immunoterapici efficaci“.

Fonte:Science Translational Medicine