(Immunoterapia del cancro-Immagine:dopo l’iniezione endovenosa nei topi, le nanoparticelle lipidiche STING (rosse) trasportate attraverso i vasi sanguigni (verdi) si accumulano nel fegato. Credito: Takashi Nakamura, et al. Giornale per l’immunoterapia del cancro . 2 luglio 2021).
Scienziati e colleghi dell’Università di Hokkaido in Giappone hanno trovato un modo che potrebbe aiutare alcuni pazienti a superare la resistenza a un trattamento immunoterapico per il cancro. L’approccio, dimostrato in esperimenti sui topi, è stato riportato sul Journal for ImmunoTherapy of Cancer.
L’attivazione delle proteine checkpoint sulle superfici delle cellule immunitarie aiuta a regolare la risposta immunitaria impedendo loro di attaccare indiscriminatamente le altre cellule del corpo. Ma alcune cellule tumorali sono in grado di dirottare questo meccanismo, prevenendo anche una risposta immunitaria contro di esse. Gli scienziati hanno recentemente sviluppato inibitori del checkpoint immunitario in grado di contrastare questa strategia, ma alcune persone sono resistenti ai trattamenti.
Ora, gli scienziati dell’Università di Hokkaido e dell’Aichi Institute of Technology hanno trovato un modo per aggirare questo problema sviluppando una nanoparticella lipidica appositamente progettata in grado di trasportare molecole che attivano l’immunità nelle cellule immunitarie del fegato chiamate macrofagi.
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Il lipide, chiamato YSK12-C4, ha un’elevata affinità con le cellule immunitarie. Quando iniettato per via endovenosa in topi con melanoma metastatico, è stato in grado di fornire molecole di segnalazione, chiamate dinucleotidi ciclici, attraverso le membrane cellulari dei loro macrofagi epatici, dove hanno stimolato la produzione di proteine immunologiche chiamate interferoni di tipo 1 tramite uno stimolatore del gene STING. Questi sono stati rilasciati nel sangue, attivando un altro tipo di cellule immunitarie chiamate cellule natural killer nella milza e nei polmoni, che hanno prodotto interferone-gamma all’interno delle metastasi polmonari.
Riepilogo:ridurre la resistenza all’anti-PD-1 mediante STING-LNP. Gli STING-LNP sono stati iniettati per via endovenosa nei topi, fornendo molecole di segnalazione immunitaria al fegato. Ciò ha stimolato la produzione di IFN-1 da parte dei macrofagi epatici, che a loro volta hanno attivato le cellule NK nel polmone e nella milza. L’effetto delle cellule NK è limitato da PD-L1; quando gli STING-LNP sono combinati con la terapia Anti-PD-1, le cellule NK sono in grado di agire completamente e distruggere le cellule tumorali. IFN, interferone; NK, killer naturale; PD-1, morte cellulare programmata 1; STING-LNP, nanoparticella lipidica contenente uno stimolatore di un gene dell’interferone. Credito: Takashi Nakamura, et al. Giornale per l’immunoterapia del cancro. 2 luglio 2021 
Terapia di combinazione contro il cancro del polmone resistente all’anti-PD-1. Una combinazione di anticorpi anti-PD-1 e stimolatore di nanoparticelle lipidiche caricate con il gene dell’interferone (STING) (STING-LNP) ha avuto il massimo effetto nel ridurre le metastasi (regioni nere) sui polmoni (tessuto rosa; all’estrema destra). Le nanoparticelle lipidiche STING da sole hanno avuto un effetto migliore (centro destra) rispetto agli anticorpi anti-PD-1 (centro sinistra), che erano efficaci quanto la soluzione salina di controllo (estrema sinistra). Credito: Takashi Nakamura, et al. Giornale per l’immunoterapia del cancro. 2 luglio 2021
Questo trattamento, da solo, ha suscitato solo un lieve effetto antitumorale. Questo perché gli interferoni di tipo 1 e l’interferone gamma hanno attivato l’espressione di una proteina chiamata PD-L1 sulle cellule tumorali. PD-L1 previene una forte risposta immunitaria che uccide il tumore, delle cellule natural killer che esprimono PD-1. La somministrazione di un trattamento immunoterapico anti-PD-1, tuttavia, ha impedito alle cellule tumorali di spegnere quelle cellule natural killer che poi sono diventate armate e in grado di lanciare un attacco su vasta scala.
“I risultati di questo studio suggeriscono che le nostre nanoparticelle lipidiche che trasportano molecole di segnalazione immunitaria convertono lo stato immunitario da immunologicamente freddo a immunologicamente caldo”, afferma Takashi Nakamura della facoltà di scienze farmaceutiche dell’Università di Hokkaido. “Questo potrebbe portare allo sviluppo di un promettente adiuvante che riduce la resistenza al trattamento con anticorpi anti-PD-1 in alcuni pazienti oncologici“.
Ulteriori studi dovranno esaminare se il trattamento può causare tossicità epatica e se possono essere utilizzate diverse molecole di segnalazione.
Fonte:Journal for ImmunoTherapy of Cancer
