Tessuto adiposo-Immagine Credit Public Domain-
Nei topi, il declino cognitivo è influenzato dall’obesità a causa della potenziale associazione di un asse tessuto adiposo-cervello. Per esaminare questa proposta, Núria Olivera-Canellas e un team di ricercatori dei dipartimenti di medicina e diabete dell’Università di Girona, in Spagna, hanno identificato 188 geni utilizzando il sequenziamento dell’RNA del tessuto adiposo in tre coorti di pazienti, associati alle prestazioni cognitive. I geni avevano associazioni con la funzione sinaptica, la segnalazione antinfiammatoria, il metabolismo delle vitamine, il metabolismo del fosfatidilinositolo e la cascata del complemento.
Il team ha tradotto questi risultati dal metaboloma plasmatico e ha collegato i livelli di espressione dei geni nel sangue circolante con diversi domini cognitivi in una coorte di 816 partecipanti. I ricercatori hanno mostrato come l’espressione errata mirata degli ortologi del gene candidato nel corpo grasso della Drosophila, alterasse significativamente la memoria e l’apprendimento nelle mosche.
Inoltre, la sottoregolazione di un gene associato al ciclo di rilascio del neurotrasmettitore ha migliorato le capacità cognitive sia delle mosche Drosophila che dei topi. I risultati hanno mostrato connessioni finora non identificate tra il trascrittoma del tessuto adiposo e la funzione cerebrale , consentendo di ottenere informazioni senza precedenti sugli obiettivi diagnostici e terapeutici nel tessuto adiposo.
Lo studio è stato pubblicato su Science Advances.
L’impatto dell’obesità sul cervello
I tessuti periferici possono regolare la funzione cerebrale per modellare diversi domini cognitivi. I biologi hanno condotto studi sui ratti per rivelare come il ripristino del metabolismo del glucosio delle cellule mieloidi abbia invertito il declino cognitivo dovuto all’invecchiamento. Inoltre, l’ablazione selettiva dei nervi afferenti vagali gastrointestinali ha compromesso la memoria episodica e spaziale dipendente dall’ippocampo nei ratti. Questi studi hanno evidenziato che il fegato svolge un ruolo importante nel determinare il comportamento alimentare nei topi .
Mentre l’obesità è collegata a rischi di deterioramento cognitivo, l’aumento dell’indice di massa corporea durante la mezza età predice una diminuzione delle capacità cognitive, che includono principalmente la memoria, il funzionamento esecutivo e l’apprendimento. Tuttavia, i meccanismi precisi alla base del processo rimangono in gran parte sconosciuti.
Il cervello può regolare le prestazioni del tessuto adiposo. Olivera-Canellas e il suo team hanno quindi studiato i meccanismi alla base delle interazioni direzionali tra l’espressione genica del tessuto adiposo e la funzione cognitiva, in questo lavoro. Hanno utilizzato l’analisi del sequenziamento dell’RNA del tessuto adiposo per mostrare i geni associati a diversi domini cognitivi. Gli scienziati hanno inoltre esplorato l’espressione di diversi geni nelle cellule mononucleari del sangue periferico in associazione con le funzioni cognitive negli esseri umani.
Geni coinvolti nell’obesità e nella cognizione
I ricercatori hanno approfondito l’asse grasso-cervello eseguendo la trascrittomica dopo il sequenziamento dell’RNA del tessuto adiposo viscerale ottenuto da 17 individui con un grave indice di obesità di età compresa tra 28 e 60 anni. Hanno condotto diversi test cognitivi per valutare le prestazioni funzionali della memoria, funzione esecutiva e attenzione. I risultati non hanno mostrato associazioni significative con l’attività fisica, i macronutrienti, la glicemia o l’assunzione di alcol.
Il team ha notato associazioni significative con le trascrizioni genetiche per tutti i test cognitivi, che includevano varianti in diversi domini cognitivi. Le proteine codificate da questi geni hanno mostrato funzioni nel sistema nervoso centrale, sebbene la loro espressione nel tessuto adiposo in associazione con la cognizione non abbia precedenti.
Tra i geni identificati, il gene NUDT2 è associato alla disabilità intellettiva, l’AMPH codifica per una proteina alterata nel liquido cerebrospinale dei pazienti con deficit cognitivo lieve e morbo di Alzheimer. L’OAT è un altro gene che svolge un ruolo cognitivo significativo, mentre i geni KYNU e INMT sono coinvolti nel metabolismo del triptofano. I soggetti obesi avevano una memoria compromessa e un metabolismo alterato del triptofano.
Per interpretare e identificare accuratamente il percorso del tessuto adiposo associato alla funzione cognitiva, Olivera-Canellas e il team hanno mappato geni significativi nei database Reactome e WikiPathways inclusi in ConsensusPathDB. Il team ha osservato una sovrarappresentazione di percorsi con un ruolo importante nel sistema nervoso centrale associato al controllo inibitorio, alla memoria di lavoro, alla memoria immediata e all’attenzione. I ricercatori hanno anche notato una sovrarappresentazione dei percorsi associati ai domini cognitivi legati all’infiammazione, nonché un’alterata segnalazione del notch e associazioni di attivazione del complemento con la memoria di lavoro.
L’espressione genica del tessuto adiposo è associata a diverse funzioni cognitive più avanti nella vita
Olivera-Canellas e colleghi hanno convalidato i risultati eseguendo il sequenziamento dell’RNA del tessuto adiposo viscerale e del tessuto adiposo sottocutaneo in 22 soggetti con obesità grave di età compresa tra 23 e 57 anni. La coorte di pazienti è stata sottoposta alla stessa batteria di test cognitivi, che sono stati eseguiti due o tre anni dopo la raccolta del campione di tessuto adiposo. Come in precedenza, gli scienziati non hanno osservato un’associazione significativa tra attività fisica, dieta, assunzione di alcol e livelli di glucosio o emoglobina. Hanno notato una significativa associazione genetica con il test cognitivo.
In totale, il team ha notato la guida degli assoni, lo sviluppo del sistema nervoso, il sistema neuronale e i percorsi del triptofano associati all’attenzione, mentre il sistema del complemento si attivava nel tessuto adiposo viscerale per indicare una forte associazione con le prestazioni in diversi domini cognitivi. Le vie del tessuto adiposo sottocutaneo erano associate alla trasmissione sinaptica, al sistema neuronale e al metabolismo di un carbonio relativo alla memoria a lungo e a breve termine.
Ulteriori esperimenti sulla cognizione e sui geni correlati al tessuto adiposo nell’asse cervello-adiposo
Gli scienziati hanno inoltre notato l’associazione dei geni del tessuto adiposo legati alla funzione cognitiva nel sistema neuronale e durante la formazione sinaptica. Quei geni sovrarappresentati hanno mostrato ruoli chiave nella funzione sinaptica e nell’infiammazione.
Il team ha condotto ulteriori esperimenti per collegare il tessuto adiposo alla cognizione insieme alle sue associazioni con l’infiammazione. I risultati hanno evidenziato che l’obesità patologica influenza l’associazione tra i geni del tessuto adiposo e la cognizione, collegando al tempo stesso i livelli di espressione dei geni nel sangue alle prestazioni cognitive.
I ricercatori hanno utilizzato i moscerini della frutta (Drosophila melanogaster) per sperimentare l’effetto causale dell’espressione correlata al tessuto adiposo di geni candidati per promuovere la cognizione. L’analisi aggiuntiva ha incluso test cognitivi nel tessuto adiposo dei topi o nel corpo grasso della Drosophila per comprendere il gruppo di geni coinvolti nel rilascio di neurotrasmettitori.
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In questo modo, Núria Olivera-Canellas e colleghi hanno mostrato come il cervello regola le prestazioni del tessuto adiposo mentre è plausibile anche il contrario. L’espressione dei geni legati alla guida degli assoni, allo sviluppo del sistema nervoso, al sistema neuronale, al triptofano e all’infiammazione era tutta collegata alla cognizione in tre diversi gruppi.
Insieme ad ulteriori studi su modelli animali, i ricercatori suggeriscono un processo di sviluppo sistemico che è cambiato in diversi tessuti e cellule, come riflesso nelle reti neuronali. I risultati forniscono biomarcatori utili per prevedere il declino cognitivo e monitorare la risposta al trattamento.
Fonte: Science Advances
