Immagine:pesci zebra SOX10 mutanti sperimentano proliferazione batterica. Indicazioni fisiologiche di disbiosi. Credit: PLoS Biology
Numerose malattie umane, tra cui malattie infiammatorie intestinali, diabete e disturbi dello spettro autistico, sono state collegate alle anomalie delle comunità microbiche intestinali o microbiota, ma una questione aperta è se questi microbiota alterati sono i driver della malattia.
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Un nuovo studio condotto presso la University of Oregon, guidato dal borsista postdottorato Annah Rolig, ha cercato di rispondere a questo interrogativo.
I ricercatori hanno utilizzato il pesce zebra per verificare se i cambiamenti nell’abbondanza di alcuni batteri intestinali possono causare l’infiammazione intestinale.
Lo studio, pubblicato il 16 febbraio in PLoS Biology , ha fatto uso di un ceppo mutante di zebrafish che risponde ai modelli della malattia di Hirschsprung umana, una patologia congenita della motilità intestinale, caratterizzata da segni di ostruzione intestinale dovuti alla presenza di un segmento aganglionare, di misura variabile, nella porzione terminale del colon. In genere, la malattia esordisce subito dopo la nascita, con l’ostruzione del tratto gastrointestinale inferiore, per la mancata evacuazione del meconio nelle prime 48 ore di vita, con dolore addominale, stipsi, progressiva distensione addominale, vomito e talvolta diarrea. Di rado, si presenta a partire dall’infanzia con stitichezza grave e ritardo della crescita.
Proprio come pazienti affetti da malattia di Hirschsprung che a volte sviluppano una condizione infiammatoria chiamata enterocolite Hirschsprung-associata, un sottoinsieme del modello di pesce zebra ha sviluppato l’infiammazione intestinale.
I ricercatori hanno monitorato con successo come le abbondanze batteriche dell’intestino hanno influenzato l’infiammazione. Il pesce zebra con infiammazione intestinale aveva una grande abbondanza di un sottoinsieme di batteri che sembravano essere pro-infiammatori.
La riduzione di questo ceppo di batteri ha migliorato l’esito della malattia. Infine, i ricercatori hanno dimostrato di poter curare l’infiammazione intestinale con il trapianto di neuroni intestinali da pesci sani nel pesce malato.
“Questi studi dimostrano che le patologie infiammatorie intestinali, come l’enterocolite Hirschsprung-associata o malattia infiammatoria intestinale, possono essere spiegate come il risultato di una crescita eccessiva di alcuni gruppi di batteri pro-infiammatori o di una perdita di batteri anti-infiammatori. Sostenere una comunità microbica intestinale equilibrata è fondamentale per mantenere la salute intestinale e prevenire l’infiammazione cronica. L’intestino è un ambiente altamente dinamico, soggetto a ondate periodiche di attività peristaltica. Abbiamo ipotizzato che questo ambiente dinamico è un prerequisito per una comunità microbica equilibrata e che il sistema nervoso enterico (ENS), un regolatore capo dei processi fisiologici all’interno dell’intestino, influenza profondamente la composizione della flora intestinale. Abbiamo scoperto che lo zebrafish mancava del sistema nervoso enterico a causa di una mutazione nel gene SOX10. Il profilo della comunità microbica attraverso uno spettro di fenotipi infiammatori ha rivelato che un aumento dei livelli di infiammazione sono collegati a una sovrabbondanza di batteri pro-infiammatori e alla mancanza di linee batteriche anti-infiammatorie. Inoltre, sia la somministrazione di un ceppo anti-infiammatorio che il ripristino della funzione ENS, hanno corretto la patologia. Così, abbiamo dimostrato che il sistema nervoso enterico modula la composizione della flora intestinale per mantenere la salute intestinale”, ha spiegato Judith Eisen, Prof.di biologia ed esperto di neuroni intestinale nello zebrafish. Lo studio nasce da una collaborazione a lungo termine tra Eisen e Karen Guillemin, che studia i batteri intestinali e l’ infiammazione.
Ha detto Eisen, che è anche membro dell’Istituto di Neuroscienze del UO: ” I nostri studi dimostrano quanto sia importante prendere in considerazione tutte le cellule che interagiscono in un organo, comprese le cellule microbiche”.
“La salute intestinale dipende dal mantenimento di una comunità microbica equilibrata nell’ambiente altamente dinamico dell’intestino. Ogni pochi minuti, questo ambiente è scosso da onde peristaltiche di contrazione muscolare e rilassamento attraverso un processo regolato dal sistema nervoso enterico (ENS). Abbiamo ipotizzato che normali, sani comunità microbiche intestinali si adattano a questo ambiente dinamico e che la loro composizione viene perturbata dall’assenza di un ENS funzionale. Per testare questa idea, abbiamo usato un organismo modello, il pesce zebra, con una mutazione genetica che impedisce la formazione di ENS. Abbiamo scoperto che alcuni individui mutanti privi di ENS sviluppano alti livelli di infiammazione, mentre altri mutanti hanno un intestino normale. Abbiamo profilato i batteri intestinali dei pesci mutanti con infiammazione e dei pesci sani e abbiamo scoperto che l’intestino di individui infiammati hanno una sovrabbondanza di batteri pro-infiammatori e mancano di batteri anti-infiammatori. Inoltre, il microbioma umano varia a causa delle differenze tra le persone, l’ambiente, le diete e la genetica”, ha aggiunto Guillemin, un biologo e membro dell’Istituto di Biologia Molecolare della UO. “Il modello di zebrafish che abbiamo utilizzato, ci ha permesso anche di controllare queste variabili e vedere come i ceppi batterici inducono l’infiammazione intestinale. Da questi modelli, abbiamo potuto dimostrare che i driver della malattia possono essere pochissimi membri di una comunità microbica complessa”.
“Identificare i batteri che guidano o proteggono dalle malattie è il primo passo verso lo sviluppo di interventi microbici e nuove terapie”, ha aggiunto Rolig, un ricercatore post-dottorato dell’ Istituto di Biologia Molecolare della UO.
“Il fatto che abbiamo potuto alleviare l’infiammazione con l’aggiunta di un singolo ceppo batterico chiave, suggerisce che un probiotico potrebbe essere utile per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali”, ha detto Rolig.
Il gruppo di ricerca utilizzerà questo modello zebrafish di infiammazione intestinale per la progettazione di probiotici migliori per trattare l’infiammazione intestinale.
Fonte: PL0S Biology
