(Alzheimer-Immagine Credit Public Domain).
La malattia di Alzheimer è la forma più comune di demenza ed è caratterizzata dall’accumulo di placche amiloidi nel cervello. Le microglia, le sentinelle immunitarie del cervello, non sono solo responsabili dell’eliminazione degli invasori stranieri, ma anche del mantenimento dell’omeostasi cerebrale eliminando i rifiuti tossici come le placche amiloidi.
Tuttavia, il ruolo della microglia nella malattia di Alzheimer e la sua relazione con l’accumulo di placca amiloide rimangono poco chiari. Ora, un team di scienziati della Duke-NUS Medical School e della Monash University ha trovato le firme di espressione genica sottostanti la microglia associata alla fagocitosi della placca amiloide, ovvero l’eliminazione dei depositi della proteina beta amiloide (Ap) nel cervello. I risultati, riportati sulla rivista Nature Communications, offrono un nuovo obiettivo per gli interventi che mirano ad affrontare il meccanismo patologico sottostante di questa malattia incurabile.
Per studiare le differenze tra cervelli sani e quelli dei pazienti con malattia di Alzheimer alla risoluzione di una singola cellula, il team di scienziati di Duke-NUS e Monash ha intrapreso un ambizioso progetto per studiare in modo completo i cambiamenti dell’espressione genica in specifici tipi di cellule cerebrali umane che sono associati con progressione della malattia di Alzheimer. Da quello studio, pubblicato su Nature Neuroscience nel 2019, il team si è concentrato sulla microglia.
“Abbiamo cercato di comprendere i meccanismi molecolari e le differenze tra le microglia che inghiottivano attivamente le placche amiloidi nella malattia di Alzheimer e quelle che non non erano attive”, ha affermato il Professor Enrico Petretto del Duke-NUS’s Cardiovascular and Metabolic Disorders Program, un co-autore senior dello studio.
Il team lo ha fatto utilizzando un colorante, chiamato metossi-XO4, che prende di mira specificamente le microglia che hanno inghiottito le placche amiloidi. I ricercatori hanno usato la colorazione in modelli preclinici della malattia di Alzheimer e poi hanno esaminato l’espressione genica nella microglia colorata. Hanno studiato le differenze nell’espressione genica alla base della capacità della microglia di ingerire particelle (ad esempio la placca amiloide) e hanno identificato le molecole regolatrici associate.
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“Comprendere questo meccanismo è importante perché ora abbiamo diversi nuovi obiettivi da perseguire e, in futuro, questi obiettivi potrebbero aprire un nuovo fronte contro questa malattia devastante”, ha affermato il Professor Jose M. Polo del Monash Biomedicine Discovery Institute, a co -autore senior dello studio.
Gli studi hanno rivelato che per le microglia che non hanno assorbito l’amiloide, i loro modelli di espressione genica sono più simili alla microglia invecchiata, che è nota per essere disfunzionale e un attore importante nella patogenesi della malattia di Alzheimer. Inoltre, dopo che la microglia ha inghiottito le placche amiloidi associate al morbo di Alzheimer, sviluppano un caratteristico pattern o firma di espressione genica. Questo cambiamento nell’espressione genica è indotto, in parte, da un gene chiamato Hif1a. L’espressione genica modificata aumenta la capacità della microglia di assorbire proteine come l’amiloide, mentre la riduzione di Hif1a fa il contrario, evidenziando l’importanza di Hif1a nel controllo di questa funzione della microglia. Questo ruolo regolatore di Hif1a potrebbe applicarsi anche alla funzione della microglia di rimuovere le sinapsi danneggiate.
“È possibile che questo processo sia inizialmente protettivo“, ha detto il Prof Petretto, “con la microglia che pota efficacemente le sinapsi danneggiate situate vicino alle placche“. Gli scienziati sospettano, tuttavia, che questo processo di potatura in seguito vada storto con il progredire della malattia.
Il team ha anche utilizzato modelli computazionali per prevedere le reti di molecole coinvolte nell’assorbimento delle proteine da parte della microglia e ha identificato potenziali bersagli da studiare per lo sviluppo di farmaci. Si è scoperto che il farmaco immunosoppressore ampiamente utilizzato Rapamicina, ad esempio, blocca il gene Hif1a dall’attivazione della microglia per inghiottire le placche amiloidi.
“Questa relazione tra Hif1a e declino cognitivo nella malattia di Alzheimer deve ancora essere completamente scoperta“, ha detto il dottorando Gabriel Chew, co-primo autore dell’articolo. “Il lavoro futuro potrebbe concentrarsi sull’utilizzo dello strumento di editing genetico CRISPR per testare l’impatto della manipolazione di Hif1a sulla gravità dei sintomi e sulla progressione della malattia”.
Fonte:Nature
