(Schizofrenia-Immagine Credit Public Domain).
Gli scienziati sospettano che le mutazioni in una proteina di trasporto del colesterolo cellulare siano associate a disturbi psichiatrici come la schizofrenia, ma hanno trovato difficile dimostrarlo e individuare con esattezza come accade. Ora, Kazumitsu Ueda dell’Istituto per le scienze iCeMS dell’Università di Kyoto e colleghi in Giappone hanno fornito prove che i topi con proteina ABCA13 interrotta dimostrano un comportamento caratteristico della schizofrenia.
Il team ha studiato le funzioni di ABCA13 e ha pubblicato i risultati sul Journal of Biological Chemistry.
ABCA13 appartiene a una famiglia di proteine trasportatrici cellulari chiamate proteine ATP-binding cassette (ABC) che sono coinvolte nel movimento del colesterolo e di altre molecole dentro e fuori le cellule. Ueda e il suo team studiano le proteine ABC da 35 anni per scoprire i ruoli sfuggenti di quella che si sospetta essere la più grande di queste proteine, ABCA13.
Gli scienziati hanno studiato ABCA13 in diversi tipi di cellule umane. Hanno anche disattivato il gene che codifica per la proteina nei topi. Infine, hanno studiato gli effetti delle proteine ABCA13 mutate nelle cellule umane. Il team ha scoperto che ABCA13 era una grande proteina localizzata nelle vescicole cellulari e aiuta a trasportare il colesterolo dalla membrana cellulare alle vescicole. “Abbiamo scoperto che ABCA13 accelera l’internalizzazione del colesterolo nelle cellule e che la sua perdita di funzione è associata alla fisiopatologia di alcuni disturbi psichiatrici “, dice Kazumitsu Ueda dell’ Istituto per le scienze integrate dell’Università di Kyoto.
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I topi privi di ABCA13 sembravano normali e avevano una durata di vita normale. Ma una serie di indagini comportamentali hanno mostrato risultati anormali per la “risposta allarmante e test di inibizione prepulse”. Normalmente, uno stimolo “prepulse” debole, come un suono, può ridurre la sensazione di essere spaventati da uno stimolo più forte successivo. Tuttavia, le persone con alcuni disturbi psichiatrici, si sentono ancora spaventate da uno stimolo principale nonostante siano precedute da un prepulse. Gli scienziati hanno scoperto che sia i topi normali che i topi privi di ABCA13 avevano una normale risposta di allarme. Ma solo i topi ingegnerizzati sono rimasti sorpresi quando lo stimolo sorprendente è stato preceduto da un prepulse.
Gli scienziati volevano inoltre sapere in che modo la delezione di ABCA1 influiva sulle cellule nervose nel cervello. Hanno scoperto che le vescicole nelle terminazioni nervose cerebrali nei topi privi di ABCA1 non accumulavano colesterolo. “Le vescicole dei nervi sinaptici sono vitali per la trasmissione di informazioni da un nervo all’altro, quindi questo malfunzionamento potrebbe contribuire alla fisiopatologia dei disturbi psichiatrici”, dicono i ricercatori.
Infine, gli scienziati hanno studiato cellule umane contenenti versioni mutate di ABCA13 che si ritiene fossero associate ad alcuni disturbi psichiatrici. Hanno scoperto che le mutazioni alteravano le funzioni e la capacità di ABCA13 di localizzarsi all’interno delle vescicole cellulari.
Spiegano gli autori:
“Per riassumere, abbiamo scoperto che ABCA13 a grandezza naturale è espressa in vivo e accelera l’internalizzazione del colesterolo e dei gangliosidi dalla membrana plasmatica alle vescicole intracellulari. Le mutazioni del gene ABCA13 associate a disturbi psichiatrici hanno compromesso la localizzazione subcellulare e la funzione di ABCA13. Insieme, questi risultati forniscono nuove informazioni sulla funzione biologica di ABCA13. Inoltre, i topi Abca13 KO hanno mostrato deficit nell’inibizione del prepulse e la delezione ABCA13 ha alterato l’endocitosi della vescicola sinaptica, suggerendo che una perdita di funzione di ABCA13 è associata alla fisiopatologia dei disturbi psichiatrici e che i topi Abca13 KO affermati potrebbero costituire un utile modello animale di disturbi. Ulteriori studi sulla funzione di ABCA13 potrebbero portare allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per i disturbi psichiatrici“.
Il team suggerisce che ulteriori studi sulle funzioni ABCA13 potrebbero portare allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per disturbi psichiatrici come schizofrenia, disturbo bipolare e depressione maggiore.
