Se restiamo sani o ci ammaliamo gravemente è determinato dai nostri geni. Ma anche la piegatura del nostro genoma ha un’influenza significativa su questo, poiché l’organizzazione del genoma 3D regola quali geni vengono attivati e disattivati.
I ricercatori guidati da Marieke Oudelaar ed Elisa Oberbeckmann presso il Max Planck Institute (MPI) per le scienze multidisciplinari sono ora riusciti a ricreare il ripiegamento 3D del genoma del lievito in laboratorio e a decifrare i meccanismi sottostanti.
Il loro lavoro è stato pubblicato sulla rivista Nature Genetics.
Il nostro corpo è costituito da centinaia di tipi cellulari diversi specializzati in vari compiti: combattono gli agenti patogeni, trasportano l’ossigeno, producono insulina o ci fanno pensare. Tutti i tipi di cellule contengono lo stesso modello, codificato nei geni del nostro DNA. Tuttavia vengono attivati solo i geni di cui la cellula ha bisogno per il suo compito.
Il DNA di una cellula del nostro corpo, il nostro genoma, se allungato sarebbe lungo circa due metri. Tuttavia il DNA si inserisce in un minuscolo nucleo cellulare con un diametro di circa un millesimo di millimetro. È quindi confezionato in modo compatto. Alcune proteine, gli istoni, avvolgono il DNA in sezioni, come su un tamburo per cavi.
Questo complesso istone-DNA è chiamato nucleosoma. I nucleosomi sono separati gli uni dagli altri da sezioni di DNA prive di nucleosomi, in modo simile a come i nodi sono legati insieme in un filo. Il genoma racchiuso nei nucleosomi è chiamato cromatina.
“La struttura tridimensionale del genoma influenza l’attività dei geni. Piegandosi, le sezioni regolatrici del DNA entrano in contatto con i geni giusti al momento giusto e li attivano o disattivano“, spiega Oudelaar, che dirige un gruppo di ricerca Lise Meitner presso l’Istituto. Se l’attivazione genetica viene interrotta può causare varie malattie nell’uomo, come il cancro.
Per gli scienziati è ancora una sfida studiare la struttura 3D del DNA. “Nelle cellule viventi, è difficile scoprire quali proteine e processi sono coinvolti nel ripiegamento del genoma 3D. Le reti biochimiche sottostanti sono difficili da districare e le proteine coinvolte spesso hanno diverse funzioni difficili da separare“, spiega Elisa Oberbeckmann, responsabile del progetto leader del gruppo presso l’MPI e primo autore dello studio.
Cromatina ricreata in laboratorio
I ricercatori e il loro team hanno ora raggiunto un importante progresso metodologico: sono riusciti a riprodurre la cromatina del lievito in laboratorio e a misurarne la struttura 3D.
“Ciò offre il grande vantaggio che il processo di ripiegamento e le proteine coinvolte possono essere studiati isolatamente“, afferma Oberbeckmann. Utilizzando esperimenti biochimici e genetici nonché simulazioni al computer, sono stati quindi in grado di decifrare il modo in cui la cromatina si ripiega in specifiche strutture 3D chiamate domini cromatinici.
Quando i ricercatori hanno aggiunto regolatori per rimodellare la cromatina nell’esperimento di laboratorio, la cromatina generata artificialmente ha formato strutture 3D molto simili alla cromatina nel lievito.
“Con nostra sorpresa, il genoma si è piegao indipendentemente non appena i regolatori cellulari hanno portato una certa regolarità alla cromatina. La disposizione regolare dei nucleosomi attraverso il rimodellamento della cromatina sembra giocare un ruolo molto più centrale nel ripiegamento 3D del genoma di quanto si pensasse in precedenza“, spiega Oudelaar.
Il team ha potuto dimostrare che lunghe sezioni prive di nucleosomi nella cromatina formano i confini tra i singoli domini. “La lunghezza di queste sezioni influenza direttamente se i domini vicini possono interagire tra loro. Le regioni più lunghe e prive di nucleosomi sono molto rigide e quindi impediscono le interazioni tra nucleosomi di due domini adiacenti“, spiega Kimberly Quililan, una studentessa che ha avuto un ruolo chiave nella esperimenti e analisi di laboratorio.
Studio rilevante non solo per il lievito
Le conoscenze ottenute dai ricercatori sono importanti anche al di là del sistema modello del lievito: meccanismi simili potrebbero svolgere un ruolo nell’organizzazione 3D del genoma umano. In futuro, i risultati del team di Göttingen potrebbero aiutare a identificare meglio le possibili cause di malattie basate su un’interruzione della regolazione genetica.
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“Se comprendiamo come i geni diventano accessibili nel genoma 3D e vengono attivati, questo potrebbe anche essere un utile punto di partenza per la prevenzione e il trattamento di tali malattie“, afferma Oudelaar.
Immagine Credit Public Domain.
Fonte:Nature Genetics
