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La spiegazione più semplice del cancro è che, per qualsiasi motivo, una cellula del nostro corpo ignora il suo programma biologico e si libera, moltiplicandosi ancora e ancora, creando un tumore. Ciò ha molto a che fare con l’uso sbagliato delle informazioni genetiche contenute nei suoi geni. Le cellule sono abbastanza intelligenti da prevederlo e cercare di attivare una risposta di emergenza, di solito attraverso geni specifici chiamati soppressori tumorali. Il più noto di questi è TP53 (che produce la proteina p53), scoperto più di 40 anni fa.
Il gene soppressore del tumore TP53, colloquialmente noto come il guardiano del genoma, è il gene più frequentemente alterato nel cancro. Codifica per un fattore di trascrizione sequenza-specifico denominato p53 che, dopo la sua attivazione tramite stress cellulare o danno al DNA, innesca l’attivazione trascrizionale di una miriade di geni bersaglio per facilitare in definitiva esiti cellulari distinti, tra cui l’arresto del ciclo cellulare, la senescenza o l’apoptosi, tra gli altri. Tuttavia, i meccanismi molecolari attraverso i quali p53 controlla la trascrizione genetica non sono completamente compresi nonostante sia uno dei geni più studiati della storia.
Gli scienziati sicuramente sanno molto su p53. Dà inizio a un’ampia cascata di eventi all’interno della cellula che comporta l’attivazione di centinaia di altri geni che cercheranno collettivamente di controllare il danno o, come ultima risorsa, di uccidere la cellula a beneficio dell’organismo. Tuttavia, gli effetti diretti di p53 subito dopo la sua attivazione sono rimasti poco compresi e questo è della massima importanza, poiché l’inattivazione anomala di p53 è un noto segno distintivo della progressione del cancro.
La trascrizione genica è intimamente associata all’impaccamento tridimensionale (3D) della cromatina all’interno del nucleo e la sua alterazione è strettamente legata alla malattia. Il ripiegamento della cromatina coinvolge tre livelli gerarchici. Innanzitutto, su scala di megabasi, il genoma può essere segregato nei cosiddetti compartimenti A e B. Il compartimento A rappresenta la cromatina attiva e accessibile con la tendenza ad occupare una posizione più centrale nel nucleo. Il compartimento B corrisponde all’eterocromatina ed è arricchito alla periferia nucleare. In secondo luogo, i domini di associazione topologica (TAD) sono strutture sub-megabase delimitate da confini TAD che interagiscono più frequentemente al loro interno che con il resto del genoma. I TAD sono conservati nelle specie e nei tipi cellulari e mostrano uno stato trascrizionale coordinato. In terzo luogo, questi domini sono formati da insiemi di anse di cromatina. Tra i livelli gerarchici, i circuiti cromatinici che coinvolgono i promotori dei geni e gli elementi regolatori distali (ad esempio, potenziatori o silenziatori) sono fondamentali per controllare la trascrizione genetica poiché questi spesso si localizzano distalmente nel genoma, ma necessitano di vicinanza fisica per funzionare.
Nonostante il suo ruolo critico nella regolazione della trascrizione genetica, l’interazione tra l’organizzazione del genoma spazio-temporale e p53 rimane in gran parte inesplorata. Abrams e colleghi avevano precedentemente dimostrato l’esistenza di interazioni a lungo raggio tra un potenziatore legato a p53 e bersagli multipli nella Drosophila, ma la configurazione della cromatina non era influenzata dallo stato di p53 o dal danno al DNA. Allo stesso modo, Agami e colleghi hanno studiato tre potenziatori legati a p53 che interagivano con più geni distanti per conferire una regolazione dipendente da p53 negli esseri umani. Inoltre, concentrandosi su due geni controllati da p53, Gadreau e colleghi hanno dimostrato che la trascrizione innesca cambiamenti topologici che non influenzano la loro connettività con potenziatori legati a p53. Questi studi concordavano sul fatto che i circuiti di DNA coinvolti da p53 rappresentavano architetture cromatiniche preesistenti e non dinamiche. Tuttavia, poiché sono stati analizzati solo pochi elementi legati a p53 o geni bersaglio, è necessario uno studio sull’intero genoma per la generalizzazione di queste intuizioni meccanicistiche. Inoltre, poiché p53 spesso lega potenziatori e la maggior parte dei geni bersaglio distali collegati sono sconosciuti, uno studio sull’intero genoma dell’organizzazione spazio-temporale del genoma rappresenterebbe anche un modo diretto per identificare il vero insieme di geni direttamente regolati da p53.
I ricercatori, guidati dalla Dott.ssa Biola M. Javierre, hanno sviluppato un ambiente sperimentale in grado di rilevare i rapidi cambiamenti che si verificano appena un’ora dopo l’attivazione di p53 e hanno scoperto che produceva un forte rimodellamento della cromatina, il DNA all’interno del nucleo, coerente con l’attivazione dei suoi obiettivi.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Nature Communications e hanno coinvolto colleghi dei laboratori Graupera e Sardina, anche del Josep Carreras Leukemia Research Institute, nonché ricercatori del Barcelona Supercomputing Center, dell’University College di Londra e della Florida State University.
Nel complesso, lo studio ha identificato 340 geni bersaglio p53 che vengono attivati direttamente attraverso interazioni a lungo raggio, che comportano il contatto di specifiche regioni di attivazione nel genoma (potenziatori) con i geni stessi. Ecco perché la cromatina doveva essere riorganizzata fisicamente all’interno del nucleo. È interessante notare che il 70% dei geni non era stato precedentemente collegato a p53.
Il team ha anche dimostrato che il ricablaggio della cromatina dipendeva dalla presenza del complesso di coesione, un noto gruppo di proteine responsabili della stabilizzazione dei circuiti del DNA, proprio quelli che consentono le interazioni a lungo raggio tra potenziatori e geni, rafforzando le loro scoperte.
Spiegano gli autori:
“L’attivazione del soppressore tumorale p53 innesca un programma trascrizionale per controllare la risposta cellulare allo stress. Tuttavia, i meccanismi molecolari mediante i quali controlla la trascrizione genica non sono completamente compresi. Qui scopriamo il ruolo critico dell’architettura del genoma spazio-temporale in questo processo. Dimostriamo che p53 guida cambiamenti diretti e indiretti nei compartimenti del genoma, associando topologicamente domini e anelli di DNA prima di un’ora dalla sua attivazione, che accompagnano il programma trascrizionale di p53. Concentrandosi sugli stimolatori legati a p53, riportiamo 340 geni regolati direttamente da p53 su una distanza media di 116 kb, con il 74% di questi geni non identificati in precedenza. Infine, mostriamo che p53 controlla la trascrizione dei geni distali attraverso circuiti potenziatore-promotore appena formati e preesistenti in modo dipendente dalla coesione. Collettivamente, i nostri risultati dimostrano un ruolo architettonico precedentemente non apprezzato di p53 come regolatore a livelli topologici distinti e forniscono un insieme affidabile di nuovi geni bersaglio diretti di p53 che possono aiutare la progettazione di terapie antitumorali”.
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Nonostante sia un attore chiave nella soppressione del cancro, pochissime strategie terapeutiche sono state dirette a ripristinare la funzione di p53 nei tumori in cui è inattivato, direttamente o attraverso i suoi bersagli secondari. Forse, il suo meccanismo d’azione precoce recentemente scoperto e l’identificazione di molti più geni sotto il suo controllo potranno ispirare nuovi approcci clinici in futuro.
Fonte:Nature Communications
