(Resveratrolo-Immagine Credit Public Domain).
Il resveratrolo (3,4,5-triidrossistilbene, RSV) è un piccolo polifenolo. Le fonti di RSV includono vari frutti di bosco, uve rosse e vini d’uva in diverse concentrazioni. Grazie alla sua azione protettiva pleiotropica contro OS, infiammazione e cancro, l’RSV ha riscosso un notevole interesse come possibile trattamento per le malattie croniche umane.
Le specie reattive dell’ossigeno (ROS) sono prodotte continuamente negli organismi durante la normale attività cellulare. In tutte le cellule, in uno stato di normale fisiologia, c’è un equilibrio tra antiossidanti e pro-ossidanti. Pertanto, se il livello di antiossidanti si riduce o il livello di pro-ossidanti aumenta, ne deriva un grave danno cellulare. Questo squilibrio e l’incapacità delle cellule di proteggersi contro di essi è chiamato stress ossidativo (OS).
L‘OS svolge un ruolo importante nell’invecchiamento cerebrale, nelle malattie neurodegenerative e in altre condizioni avverse correlate, come l’ischemia. Il sistema nervoso centrale (SNC), rispetto ad altri tessuti, è particolarmente vulnerabile all’OS, a causa del suo maggiore consumo di ossigeno, dell’alto contenuto lipidico e dei sistemi di difesa antiossidanti insufficienti. Lo stress ossidativo nel SNC provoca danni al DNA, alle proteine e alla perossidazione lipidica. Inoltre, induce necrosi e apoptosi, che sono due principali cause di morte neuronale.
L’eccessiva produzione di ROS e l’insufficiente attività dei meccanismi di difesa antiossidante sono state implicate nella patogenesi di molte malattie neurodegenerative, tra cui il morbo di Parkinson (PD), la sclerosi multipla (SM), il morbo di Alzheimer (AD), la malattia di Huntington (HD) e la malattia amiotrofica sclerosi laterale (SLA).
Ossigeno e glucosio sono i principali metaboliti che supportano un normale metabolismo neuronale. L’ipossia prolungata provoca la perdita irreversibile di neuroni, a causa di necrosi e apoptosi che causano patologie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer (AD).
La mancanza di ossigeno limita il metabolismo energetico alla glicolisi e riduce la domanda complessiva di adenosina trifosfato (ATP). I neuroni assonici cercano di adattarsi all’ipossia breve attraverso la richiesta di ATP, che diminuisce del 40%, ma l’ipossia prolungata porta alla morte cellulare, a causa della mancanza di un livello adeguato di ATP.
Il passaggio dai processi di fosforilazione ossidativa ossigeno-dipendente al metabolismo anaerobico innesca potenzialmente un significativo squilibrio energetico e la produzione di ROS. Il flusso metabolico concentrato nella glicolisi provoca un aumento dei livelli di ROS.
Nella difesa antiossidante enzimatica, i componenti essenziali sono la superossido dismutasi (SOD), la catalasi (CAT), la glutatione perossidasi (GPx) e la glutatione reduttasi (GR), mentre gli antiossidanti non enzimatici includono il glutatione (GSH), la tioredossina (Trx) , vitamine A, E e C e composti fenolici.
L’aumento dell’aspettativa di vita media ha portato alla crescita di malattie neurodegenerative e le cure esistenti sono solo sintomatiche. Nuovi agenti terapeutici che attraversano la barriera ematoencefalica e mirano alla patogenesi della malattia senza causare effetti collaterali spiacevoli, sono necessari.
Pertanto, l’intervento precoce, preferibilmente preclinico quando il cervello non è colpito in modo significativo, è l’opzione migliore per un trattamento efficace.
I prodotti naturali hanno un’ampia gamma di attività farmacologica o biologica, che li rende candidati adeguati nella ricerca traslazionale, nonché per il trattamento di disturbi neurologici e malattie neurodegenerative. Diversi studi OMICS sulla scoperta e l’identificazione di nuovi farmaci neuroprotettivi hanno dimostrato che i composti bioattivi naturali sono possibili agenti neuroprotettivi contro vari tipi di disturbi neurodegenerativi.
Uno studio in vivo sull’RSV con un flavonoide ha mostrato che ha attraversato la barriera ematoencefalica e conferito effetti neuroprotettivi. Quindi, può essere usato per trattare i disturbi neuronali. Inoltre, ulteriori prove sperimentali hanno dimostrato che il resveratrolo può preservare le funzioni cognitive e, quindi, offrire protezione contro la neurodegenerazione.
Le cellule trattate con resveratrolo alterano i livelli di trascrizione intracellulare di cicline e chinasi ciclina-dipendenti (che modulano il ciclo cellulare), oltre a controllare l’apoptosi modulando l’attività di FAS/FAS-Ligand, caspasi-3 e -9.
Nonostante la crescente popolarità del resveratrolo, i suoi meccanismi d’azione molecolari sono ancora poco conosciuti.
L’obiettivo di questo studio traslazionale era di indagare gli effetti protettivi e i meccanismi alla base dell’RSV contro lo stress ossidativo indotto dall’ipossia nelle cellule neuronali PC12.
I risultati dello studio, condotto da Salvatore Scacco, del Dip. di Medicina Sperimentale dell’Università della Campania “Luigi Vanvitelli” di Napoli e colleghi, sonomstati pubblicati sulla rivista Scientific Reports.
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Spiegano gli autori:
“Tossicità cellulare indotta dall’ipossia:
In primo luogo, abbiamo valutato l’effetto dello stress ipossico, nonché la tossicità del resveratrolo, su un modello di cellula neuronale PC12. I due gruppi, cellule normossiche e cellule trattate con ipossia, sono stati analizzati per l’effetto primario della condizione ipossica. Le cellule sono state poste nella camera ipossica per 6 ore e successivamente coltivate in normali condizioni di coltura per 24 ore. Come mostrato nella Figura 1 A, lo stress ipossico ha indotto circa il 30% ( p< 0,01) di morte cellulare per apoptosi, mentre le cellule cresciute in condizioni di coltura standard hanno mostrato un tasso di apoptosi insignificante (meno del 5%).
Per escludere la tossicità da RSV, abbiamo esaminato una gamma di concentrazioni di RSV (20, 40, 60, 80, 100 μM) su cellule PC12 non stressate utilizzando un test di proliferazione cellulare CCK-8. Abbiamo osservato che la più alta concentrazione di RSV non aveva tossicità significativa sulle cellule PC12 nelle 48 e 72 ore di incubazione ( Figura 1 B). Pertanto, per valutare l’effetto antiossidante dell’RSV sulle cellule PC12 in ipossia, abbiamo utilizzato le concentrazioni più basse di RSV (2,5 μM, 10 μM) in un’ulteriore analisi.
Figura 1.
Il resveratrolo attenua l’apoptosi cellulare indotta dall’ipossia nelle cellule PC12
Abbiamo esplorato l’effetto indotto dall’ipossia sulle cellule PC12 in presenza di diverse concentrazioni di resveratrolo (2,5 e 10 μM) per valutare il recupero dalla morte cellulare programmata. Le cellule sono state pretrattate con RSV (2,5 e 10 μM) per 24 ore e quindi incubate in una camera ipossica per 6 ore e valutate per l’apoptosi mediante un test di annessina V-FITC/PI, seguito da un’analisi di citometria a flusso. Il controllo ha mostrato un danno significativo in risposta all’ipossia ( p < 0,05); i tassi di apoptosi precoce e tardiva erano di circa il 28%.
Il trattamento con RSV migliora la sopravvivenza cellulare aumentando il numero di cellule vive del 13% e diminuendo il numero di cellule morte del 10%. Questo fenomeno è particolarmente significativo a 10 μM di RSV, rispetto al controllo.
Fonte:Scientific Reports
