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L’ipermutazione è un evento insolito che può portare contemporaneamente a molte mutazioni vicine, danneggiando gravemente il nostro materiale genetico e potenzialmente causando il cancro.
Il tipo più noto di ipermutazione locale, chiamato doccia mutazionale o temporale, è abbastanza raro e porta a molte mutazioni accumulate in una piccola area, ad esempio un singolo gene.
I ricercatori del Genome Data Science Lab dell’IRB di Barcellona, guidati dal ricercatore dell’ICREA Fran Supek, hanno scoperto un nuovo tipo di ipermutazione chiamato nebbia mutazionale, che può generare centinaia di mutazioni in ogni cellula. Tali mutazioni sono ampiamente distribuite, ma si accumulano nelle regioni più importanti del genoma, dove risiedono i geni (la cosiddetta euchromatina). Il fatto che queste mutazioni siano diffuse spiega perché sono rimaste inosservate fino ad ora.
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Sorprendentemente, il nuovo tipo di ipermutazione scoperto è correlato a un normale processo di riparazione del DNA. Quando le cellule avvertono una discrepanza nel loro DNA, subiscono una reazione di riparazione del DNA, al fine di preservare le informazioni genetiche. Sorprendentemente, questa reazione può essere accoppiata all’enzima APOBEC, tipicamente usato dalle cellule umane per difendersi dai virus e avere un ruolo importante nella lotta contro l’epatite e l’HIV. Il lavoro del Genome Data Science Lab indica che, in alcuni casi, quando sia gli enzimi APOBEC che il processo di riparazione del DNA sono attivi contemporaneamente, APOBEC dirotta la riparazione del DNA, generando la nebbia mutazionale.
“Pensiamo che questa nebbia di mutazione guidata da APOBEC abbia un potenziale mutageno che corrisponda o addirittura superi quello di noti agenti cancerogeni forti, come il fumo di tabacco o le radiazioni ultraviolette“, spiega Fran Supek. I recenti lavori di altri gruppi di ricerca suggeriscono che il processo sembra essere più attivo nei tumori metastatici in fase avanzata: aiuta il cancro a evolversi, consentendogli di resistere ai farmaci e alle radiazioni. “Questa scoperta rende APOBEC un bersaglio attraente per il trattamento del cancro, rimuovendo la sua capacità di evolversi e di diventare più aggressivo”, aggiunge Supek.
L’origine di metà delle mutazioni in alcuni tumori del polmone e della mammella
Un’analisi approfondita di oltre 6.000 genomi di cancro umani, inclusi tumori polmonari, tumori al seno e melanomi, tra gli altri, ha portato alla scoperta che la nebbia mutazione è un fenomeno comune. “Più della metà di tutte le mutazioni di APOBEC in alcuni tumori del polmone o della mammella sono generate dal meccanismo di ipermutazione che abbiamo riscontrato”, afferma David Mas-Ponte, primo autore dello studio e dottorando presso il Genome Data Lab.
Alcuni tipi di cancro, come i cervicali o alcuni tumori della testa e del collo, sono noti per essere dovuti a virus. Tuttavia, questo studio ha trovato mutazioni causate da questo sistema APOBEC non solo in questi tumori, ma anche in tumori che attualmente non sono noti per essere correlati ai virus. Ulteriori lavori dovrebbero chiarire cosa innesca il sistema APOBEC. “Comprendere meglio APOBEC potrebbe avere ampie implicazioni per il trattamento del cancro“, aggiunge Mas-Ponte.
Il metodo statistico HyperClust
Mas-Ponte e Supek hanno progettato un metodo statistico, chiamato HyperClust, in grado di analizzare rapidamente grandi quantità di dati genomici umani per trovare insoliti processi mutazionali che possono portare a mutazioni simultanee, come questi casi di nebbia mutazionale. Questo metodo statistico è descritto nell’articolo, che è stato pubblicato su Nature Genetics ed è anche disponibile come software open source in un repository Github.
Fonte: Nature Genetics
