I ricercatori dell’MSK hanno scoperto che l’attivazione cronica del sistema immunitario innato dovuta a problemi nel complesso Mre11 può portare al cancro, evidenziando nuovi obiettivi terapeutici.
Oltre a difendere l’organismo dagli agenti patogeni, il sistema immunitario innato svolge un ruolo sorprendente nel salvaguardare la stabilità del genoma, una funzione con implicazioni significative per lo sviluppo del cancro, come stanno scoprendo i ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).
In un paio di recenti articoli, gli scienziati del laboratorio del biologo molecolare John Petrini, PhD, hanno dimostrato che la segnalazione immunitaria innata svolge un ruolo chiave nel mantenimento della stabilità del genoma durante la replicazione del DNA. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che l’attivazione cronica di queste vie immunitarie può contribuire allo sviluppo del tumore in un modello murino di cancro al seno.
Secondo il Dott. Petrini, queste scoperte non solo aggiungono informazioni essenziali alla nostra comprensione della biologia umana fondamentale, ma potrebbero anche gettare nuova luce sull’origine dei tumori e presentare potenziali opportunità per nuove terapie.
“Gli organismi viventi hanno sviluppato percorsi complessi per percepire, segnalare e riparare il DNA danneggiato“, afferma. “Qui stiamo imparando cose nuove sul ruolo del sistema immunitario innato nel rispondere a tale danno, sia nel contesto del cancro che nella salute umana in generale“.
Come l’attivazione cronica del sistema immunitario innato può portare al cancro
L’ultimo articolo, guidato dal primo autore Hexiao Wang, PhD, un borsista post-dottorato nel Petrini Lab e pubblicato su Genes & Development, rivela una connessione tra la segnalazione immunitaria innata e lo sviluppo del tumore nel tessuto mammario. “E”, dice il Dott. Petrini, “i dati suggeriscono che quando si verifica instabilità nel genoma, l’attivazione cronica del sistema immunitario innato può aumentare notevolmente le possibilità di sviluppare il cancro”.
Lo studio si è concentrato su un complesso proteico denominato Mre11, che svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento della stabilità del genoma rilevando e riparando le rotture a doppio filamento nel DNA.
Per studiare come i problemi con il complesso Mre11 possano portare al cancro, il team ha manipolato copie della proteina in organoidi di tessuto mammario (organi modello in miniatura coltivati in laboratorio) e li ha poi impiantati in animali da laboratorio.
Quando gli oncogeni (geni noti per guidare il cancro) venivano attivati in questi topi, i tumori si manifestavano circa nel 40% dei casi, rispetto al 5% circa delle loro controparti normali. E i tumori nei topi con organoidi Mre11 mutanti erano altamente aggressivi.
La ricerca ha inoltre dimostrato che il mutante Mre11 ha portato a una maggiore attivazione dei geni stimolati dall’interferone (ISG). Gli interferoni sono molecole di segnalazione rilasciate dalle cellule in risposta a infezioni virali, risposte immunitarie e altri fattori di stress cellulare.
Hanno anche scoperto che il confezionamento del DNA, normalmente strettamente controllato, non era accessibile correttamente in questi organoidi, rendendo più probabile l’espressione dei geni, che altrimenti sarebbero stati inaccessibili per la trascrizione.
“Abbiamo effettivamente osservato differenze nell’espressione di oltre 5.600 geni tra i due diversi gruppi di topi“, afferma il Dott. Petrini. “E, cosa sorprendente, questi effetti profondi dipendevano da un sensore immunitario chiamato IFI205″.
Quando gli organoidi sono stati ulteriormente manipolati in modo da essere privi di IFI205, l’impacchettamento del DNA è tornato quasi alla normalità e i topi hanno sviluppato il cancro praticamente alla stessa velocità dei topi normali.
“Quindi, ciò che abbiamo imparato è che i problemi con Mre11, che possono essere ereditati o svilupparsi durante la vita come altre mutazioni, possono creare un ambiente in cui l’attivazione di un oncogene ha molte più probabilità di portare al cancro”, afferma il dott. Petrini. “E che il vero perno di questa cascata è questo sensore immunitario innato, IFI205, che rileva che c’è un problema e inizia a inviare segnali di allarme. In altre parole, quando si verificano problemi con Mre11, l’attivazione cronica di questa segnalazione immunitaria innata può contribuire in modo significativo allo sviluppo del cancro“.
Nuove conoscenze potrebbero aprire la strada a trattamenti futuri
Il lavoro si basa su uno studio precedente, guidato da Christopher Wardlaw, PhD, ex scienziato senior del Petrini Lab, apparso su Nature Communications.
Quello studio si è concentrato sul ruolo del complesso Mre11 nel mantenimento dell’integrità genomica. Ha scoperto che quando il complesso Mre11 è inattivo o carente, provoca l’accumulo di DNA nel citoplasma delle cellule e l’attivazione della segnalazione immunitaria innata. Questa ricerca ha esaminato principalmente il coinvolgimento di ISG15, una proteina prodotta da un gene stimolante l’interferone, nella protezione dallo stress della replicazione e nella promozione della stabilità genomica.
“Insieme, questi studi gettano nuova luce su come il complesso Mre11 funziona per proteggere il genoma quando le cellule si replicano e su come, quando non funziona correttamente, può innescare il sistema immunitario innato in modi che possono promuovere il cancro”, afferma il Dott. Petrini.
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“Facendo luce sulle interrelazioni tra questi sistemi e processi complessi, i ricercatori sperano di identificare nuove strategie per prevenire o curare il cancro“, aggiunge, “come ad esempio trovare modi per interrompere la maggiore accessibilità del DNA quando Mre11 non funziona correttamente”.
Fonte:Genes & Development
