Immagine: Huang-Ge Zhang ha dimostrato che le nanoparticelle di uva possono fornire RNA terapeutico. Credito: Univ. Louisville.
Gli studi hanno suggerito che il materiale genetico, i microRNA, possono essere trasferiti dalla dieta. Ma alcuni ricercatori hanno i loro dubbi.
Huang-Ge Zhang ha dimostrato che le nanoparticelle di uva possono fornire RNA terapeutico. Fino a settembre 2011, l’obiettivo principale di Janos Zempleni era capire come i corpi dei mammiferi usano composti chimici come le vitamine. Ma una nuova ricerca pubblicata online all’epoca lo ha cambiato. Zempleni, un nutrizionista molecolare dell’Università del Nebraska – Lincoln, come molti altri nel settore, è stato colpito dai risultati di uno studio sorprendente pubblicato su Cell Research che suggerisce che il cibo potrebbe fornire qualcosa di diverso dai nutrienti – le informazioni provenienti dalle piante ingerite potrebbero cambiare nei mammiferi, l’attivazione e disattivazione dei geni.
Nello studio, i ricercatori hanno riferito che i microRNA (miRNA) – frammenti molto brevi di molecole di RNA non codificanti – originati da piante come il riso erano stati trovati nel flusso sanguigno di topi, mucche e umani. E in un modello murino, un particolare miRNA derivato dal riso sembrava raggiungere il fegato, dove inibiva direttamente l’espressione di un gene che normalmente serve a eliminare dal sangue il colesterolo “cattivo” a bassa densità di lipoproteine. Dopo aver appreso del lavoro, Zempleni era desideroso di dare seguito al possibile trasferimento di materiale genetico dai componenti dietetici e di determinare la portata di questo fenomeno.
Quando Kenneth Witwer, un biologo molecolare della School of Medicine della Johns Hopkins University di Baltimora, nel Maryland, ha letto il documento, si è subito reso conto del potenziale significato dell’opera. “Ho pensato, wow, è fantastico. Voglio indagare anche su questo”. Ricorda di aver pensato: “forse questo è un modo evolutivamente conservato in cui possiamo estrarre qualcos’altro dal nostro cibo oltre alla semplice alimentazione“. Il ricercatore ha smarrito alcune delle risorse del suo laboratorio e ha iniziato a provare a verificare i risultati in un suo piccolo studio sugli animali. Ma i dubbi sullo studio della ricerca cellulare iniziarono presto a emergere. Non solo Witwer e molti altri non sono stati in grado di riprodurre i risultati, ma alcune delle sue premesse di base sono state messe in discussione. Gli scienziati dubitavano che i miRNA derivati dalla dieta potessero entrare nella circolazione sistemica di ospiti animali a livelli sufficienti per avere un impatto significativo. Il lavoro di follow-up ha anche rivelato la forte possibilità che i miRNA “derivati dalla dieta” fossero in realtà il risultato di contaminazione.
L’entusiasmo iniziale per i possibili effetti sulla salute dei miRNA derivati dal riso si è gradualmente ridotto. Alcuni ricercatori, incluso Witwer, hanno rinunciato a studiarlo del tutto. Ma altri hanno perseverato nell’idea che ciò che mangiamo possa influenzare direttamente l’espressione genica.
Ciò che è in gioco è una comprensione più chiara di come gli esseri umani si relazionano e traggono beneficio dal loro cibo.
Un bicchiere pieno di esosomi
Zempleni, dopo un breve e deludente periodo alla ricerca di miRNA nei broccoli, rivolse la sua attenzione ai miRNA nel latte. “Abbiamo optato per il latte per l’importanza della nutrizione infantile e perché gli americani consumano molto latte”, afferma. Zempleni si chiedeva se i miRNA nel latte andassero oltre il tratto gastrointestinale. Ma ha subito riscontrato un problema: le molecole di miRNA si sono rapidamente degradate nell’intestino. “Abbiamo capito che ciò che conta davvero non sono solo i miRNA”, afferma Zempleni. “Ciò che è almeno altrettanto importante è il guscio in cui sono confezionati questi miRNA.” Questo guscio è una nave simile a una bolla chiamata esosoma. “Affinché i miRNA siano biodisponibili e assorbiti dall’intestino, devono essere incapsulati in questi esosomi”, afferma Zempleni. Come altri hanno dimostrato, i miRNA fragili devono essere protetti in questi contenitori per essere trasportati da una cellula all’altra.
Gli esosomi spiegavano come i miRNA potessero rimanere intatti nel tratto digestivo dell’ospite, ma la sfida successiva era capire come finiscono in diversi punti del corpo. Per verificare se i miRNA del latte potessero andare oltre l’intestino del topo, Zempleni e i suoi colleghi hanno escogitato un metodo per etichettare i miRNA contenuti negli esosomi del latte vaccino con composti fluorescenti. Questi potrebbero quindi essere tracciati in modelli animali. “Questa tecnologia ha confermato che questi microRNA, se incapsulati negli esosomi, si accumulano in vari tessuti”, afferma il ricercatore, “principalmente il cervello, il fegato e la mucosa intestinale”. Ciò ha stabilito che i miRNA potevano raggiungere non solo i siti locali (la parete intestinale), ma anche quelli distanti. Passando, quindi, alla domanda su come gli esosomi contenenti miRNA stessero influenzando la salute dell’ospite, Zempleni ha condotto vari esperimenti in cui ha nutrito i topi una dieta carente sia di miRNA liberi che di esosomi contenenti miRNA e li ha confrontati con altri topi che consumavano un dieta che aveva livelli normali di ciascuno. Ha trovato una serie di effetti, tra cui una diminuzione delle prestazioni cognitive dei topi che ricevono la dieta carente sia di miRNA liberi che di esosomi contenenti miRNA, una diminuzione della fecondità e cambiamenti nella crescita muscolare.
Zempleni sta ora affrontando la questione se questi effetti sulla salute siano conferiti dai miRNA alimentari o qualcos’altro, come l’intero esosoma o un componente dell’esosoma oltre ai miRNA. Lui e i suoi colleghi stanno osservando un gruppo di topi progettati per non avere miRNA nel loro latte. I primi risultati non pubblicati mostrano che la loro progenie, la cui dieta consiste solo nel latte materno, presenta numerosi problemi di salute e di sviluppo. Se confermato, ciò implicherebbe in modo specifico i miRNA derivati dalla dieta come importanti attori della salute, almeno quelli nel latte durante la prima infanzia. Zempleni afferma che “i miRNA e gli esosomi sono molto più biodisponibili nel latte rispetto alle piante. Egli ipotizza che ciò potrebbe avere basi evolutive: “La natura potrebbe averli rese biodisponibili per la nutrizione infantile”, afferma. Zempleni sta studiando altri alimenti di origine animale e, nell’ambito di uno studio in corso, sta esaminando se è in grado di monitorare il modo in cui gli esosomi di uova di gallina nella dieta trasportano carico di miRNA nei tessuti di topo.
Una sensazione viscerale
Parte del lavoro sul modello animale di Zempleni si basa sull’idea che gli esosomi interagiscono con il microbiota intestinale, la comunità di microrganismi coinvolti negli effetti sulla salute conferiti dalla dieta di un ospite. Ciò portò all’ipotesi che il microbiota intestinale potesse mediare la comunicazione cellula-cellula tra esosomi del latte e ospiti di mammiferi.
È in questo regno che Witwer prevede che molti dei progressi in questo campo avverranno nei prossimi anni. “Siamo in grado di spostare la nostra attenzione dalla circolazione e tessuto dell’animale, all’intestino”, afferma Witwer. Pensa che le interazioni di esosomi derivati dalla dieta con cellule epiteliali intestinali o particolari microbi intestinali siano promettenti.
L’intestino è stato anche un obiettivo centrale per i ricercatori che studiano gli effetti extra-nutrizionali delle piante dietetiche. L’immunologo Huang-Ge Zhang dell’Università di Louisville nel Kentucky sta affrontando la questione di come gli alimenti vegetali, come pompelmo, carote e funghi, possano influenzare cellule specifiche. Studia l’equivalente vegetale degli esosomi, entità chiamate nanoparticelle simili agli esosomi, che sono vescicole protettive con all’interno un carico prezioso simile: proteine, lipidi e RNA. Nel 2018, Zhang ha riferito di come le nanoparticelle simili all’esosoma dello zenzero sono stabili nell’intestino e di come regolano la composizione batterica intestinale.
Secondo Zhang, quando introdotte nei mammiferi, le nanoparticelle simili a esosomi possono alloggiare su diverse cellule dell’intestino con notevole specificità. Ha dimostrato, ad esempio, che le nanoparticelle simili a esosomi dell’uva vengono assorbite dalle cellule staminali intestinali e che le nanoparticelle di uva, zenzero, carote e pompelmo colpiscono i macrofagi associati all’intestino.
L’opinione di Zhang è che i miRNA in queste nanoparticelle simili a esosomi potrebbero essere stati erroneamente individuati in lavori precedenti come responsabili degli effetti sulla salute dell’ospite. “Poiché le nanoparticelle simili all’esosoma sono costituite da numerose proteine, lipidi, RNA e polisaccaridi”, afferma Zhang, “potrebbero fare molte cose contemporaneamente. Più fattori trasportati da una singola nanovesicola possono essere assorbiti dalle stesse cellule”, afferma. Zhang spera che, apprendendo quali cellule ospiti (nell’intestino e altrove) occupino preferibilmente diverse nanoparticelle simili a esosomi di origine vegetale, i ricercatori potrebbero assemblare nuove nanoparticelle da utilizzare come veicoli per la consegna di farmaci a tipi di cellule molto specifici nel corpo. Dopo aver abbandonato i suoi studi sugli esosomi del latte intorno al 2008, afferma che le nanoparticelle vegetali presentano numerosi vantaggi distinti rispetto agli esosomi di origine animale. Non solo le nanoparticelle simili all’esosoma sono più sicure perché evitano il possibile trasferimento di agenti patogeni derivati dalla mucca, ma sono anche più versatili: gli sviluppatori di farmaci che cercano di colpire un particolare tipo di cellula possono esplorare le nanoparticelle simili all’esosoma derivate da migliaia di diversi tipi di piante, ognuno con il proprio target nell’host. Inoltre, afferma Zhang, la purificazione degli esosomi del latte è particolarmente difficile e grandi quantità di esosomi sono più costose da produrre rispetto alle nanoparticelle vegetali.
Zempleni, nel frattempo, vede all’orizzonte altre domande sugli esosomi del latte. “Se carichi gli esosomi del latte con farmaci antitumorali, potresti trasferirli in siti tumorali nei malati di cancro – anche se i farmaci stessi non sono molto biodisponibili o non molto stabili”, afferma Zempleni. “Questa è una grande storia in questi giorni.” In effetti, PureTech Health di Boston, nel Massachusetts, in collaborazione con il colosso farmaceutico Roche, sta già lavorando per far avanzare la tecnologia che utilizza gli esosomi del latte per la consegna dei farmaci.
“L’obiettivo finale è quello di imparare la lingua in cui il nostro cibo ci parla e scoprire se i miRNA potrebbero servire da Rosetta Stone“, conclude il ricercatore.
Fonte: Nature
