Immagine, la rimozione di un gene ha causato il normale aumento delle fibre muscolari (a sinistra) fino a tre volte la loro dimensione normale (a destra). I ricercatori della Scuola di Medicina dell’Università di Washington a St. Louis hanno scoperto che il target di una proteina correlata a quel gene con il litio può ridurre il deperimento muscolare in una rara forma di distrofia muscolare. Credito: Andrew Findlay.
Alzarsi da una sedia, salire le scale, lavarsi i capelli, tutto può essere una lotta per le persone con una rara forma di distrofia muscolare che causa progressiva debolezza. Nel corso del tempo, molte di queste persone perdono la capacità di camminare o di sollevare le braccia sopra la testa.
Questa forma di distrofia muscolare dei cingoli affligge poche migliaia di persone a livello nazionale. Come altre malattie rare, tende a non attirare molta attenzione da parte dei ricercatori e delle agenzie di finanziamento, quindi i progressi verso lo sviluppo di terapie sono molto lenti. Ma un team della Washington University School of Medicine di St. Louis che ha identificato un sottotipo della malattia nel 2012, ha dimostrato che il litio migliora la dimensione e la forza muscolare nei topi con questa forma di distrofia muscolare.
I risultati dello studio, pubblicati il 18 aprile su Neurology Genetics, potrebbero portare allo sviluppo di un farmaco per questa condizione invalidante.
“Non ci sono farmaci disponibili per le persone con la distrofia muscolare dei cingoli, quindi siamo molto entusiasti di avere un buon bersaglio terapeutico e una potenziale terapia”, ha detto l’autore senior C. Chris Weihl, Professore di neurologia che tratta le persone con distrofia muscolare presso il Centro di Neuromuscular Disease dell’Università. “Questo è un progetto straordinario, tutto è iniziato quando abbiamo diagnosticato un paziente con distrofia muscolare di causa sconosciuta. Il sequenziamento genetico ci ha poi aiutato a identificare un nuovo sottotipo e siamo stati in grado di portarlo fino alla possibile terapia “.
La distrofia muscolare dei cingoli può essere causata da variazioni in uno di oltre una dozzina di geni diversi. Diversi anni fa, Weihl e colleghi – tra cui i neurologi Robert Baloh Matthew Harms, identificarono due famiglie in cui diversi membri avevano sintomi della condizione, ma nessuna delle varianti genetiche conosciute. Analizzando il DNA dei membri affetti e non affetti di entrambe le famiglie, i ricercatori hanno scoperto che una variazione nel gene DNAJB6 era responsabile della loro debolezza muscolare.
Mentre i ricercatori hanno trovato il gene difettoso, non è stato immediatamente chiaro perché un’alterazione di quel gene causa l’atrofia dei muscoli delle persone. Per scoprirlo, Weihl e gli altri co-autori Andrew Findlay, un collega clinico in neurologia e Rocio Bengoechea Ibaceta, uno scienziato dello staff, hanno completamente eliminato il gene, aspettandosi di vedere ancora più perdite muscolari quando il il gene era assente.
Hanno trovato il contrario: senza DNAJB6, le fibre muscolari sono cresciute fino a tre volte le loro dimensioni normali.
“Quando Drew mi ha mostrato queste enormi fibre muscolari, non ho subito capito”, ha detto Weihl. “Ma Drew ha sottolineato che eravamo sulla strada giusta, forse andando nella direzione sbagliata: qualcosa in questo percorso è importante per la crescita muscolare”.
I ricercatori hanno provato di nuovo, questa volta usando topi geneticamente modificati che Weihl e colleghi avevano progettato nel 2015. Questi topi portavano la stessa variante genetica dei pazienti e, come i pazienti, avevano sviluppato una progressiva debolezza muscolare nell’età adulta. Usando il muscolo di questi topi, i ricercatori hanno scoperto che le varianti della malattia sovraattivano una proteina che sopprime la crescita muscolare. Inoltre, l’inibizione della proteina chiamata GSK3beta con il cloruro di litio migliora la forza e la massa muscolare dei topi.
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“Prima del trattamento, i topi mutanti avevano all’incirca un quinto della forza dei topi normali”, ha detto Findlay. “Dopo un mese di trattamento, sono migliorati fino al 75% dei topi normali. È un grande successo“.
Il cloruro di litio veniva venduto una volta come sale da cucina, ma fu tolto dagli scaffali nel 1949, quando i medici si resero conto che utilizzarlo liberamente sul cibo poteva essere mortale. Ma altre forme di litio come il carbonato di litio e il citrato di litio sono usate per trattare alcune malattie psichiatriche, quindi è possibile trovare una forma sicura di litio per trattare questa rara distrofia muscolare.
“Non voglio che la gente assuma il cloruro di litio in questo momento”, ha detto Findlay. “Abbiamo dimostrato che questa proteina è un obiettivo terapeutico promettente, ma occorre lavorare di più”.
Prima che qualsiasi composto mirato alla proteina venga testato nell’uomo, è necessaria una migliore comprensione della distrofia muscolare dei cingoli. La malattia è così rara che i medici non hanno definito quanto velocemente diverse persone perdono forza e come il decorso della malattia differisca nelle persone la cui condizione è causata da variazioni nei diversi geni.
“Siamo ad un punto in cui lo sviluppo terapeutico ha superato la nostra comprensione della storia naturale di questa malattia”, ha detto Weihl. “Abbiamo un obiettivo terapeutico, ma non comprendiamo appieno come i pazienti progrediscono quando non vengono curati. Dobbiamo osservare quante più persone possibile, con questa malattia rara così quando iniziamo a testare un farmaco sperimentale, possiamo essere sicuri che possa cambiare il corso della malattia”.
Weihl, Findlay e colleghi negli Stati Uniti e nel Regno Unito stanno pianificando uno studio sulle persone con distrofia muscolare dei cingoli degli arti causate da variazioni in qualsiasi gene. Lo studio mapperà la progressione della malattia in queste persone in preparazione per le prossime sperimentazioni di trattamento. I partecipanti effettueranno visite annuali alla clinica neuromuscolare per sottoporsi a valutazioni funzionali e compilare questionari che valutano la loro capacità di svolgere compiti quotidiani.
