Il grasso addominale, più di qualsiasi altro tipo di grasso corporeo, aumenta il rischio di insulino-resistenza e diabete di tipo 2. I ricercatori sanno che il grasso addominale diventa pericoloso quando diventa infiammato, ma hanno avuto difficoltà a determinare che cosa causa l’infiammazione.
Un nuovo studio della Columbia University Irving Medical Center (CUIMC) ha rivelato che almeno uno dei responsabili di questa misteriosa infiammazione proviene dal fegato. I ricercatori hanno scoperto che, nei topi obesi, il fegato aumenta la produzione di un enzima chiamato DPP4. Questo enzima viaggia attraverso il flusso sanguigno verso il grasso addominale. Una volta all’interno del tessuto grasso, DPP4 aiuta ad attivare le cellule infiammatorie.
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La buona notizia è che questa infiammazione può essere lenita spegnendo la produzione di DPP4 nel fegato, come dimostrato dai ricercatori. E anche se gli animali rimanevano obesi, lenire l’infiammazione del grasso addominale migliorava la loro resistenza all’insulina.
“Sviluppare modi per indirizzare DPP4 nelle persone, potrebbe essere un nuovo modo potente per trattare il diabete di tipo 2 indotto dall’obesità“, ha detto il capo dello studio Ira Tabas che ha collaborato con Richard J. Stock, Professor of Medicine at Columbia Università Vagelos College of Physicians and Surgeons. “L’inibizione di DPP4 in particolare nelle cellule del fegato, attacca la resistenza all’insulina – il problema principale del diabete di tipo 2 – almeno nei nostri modelli preclinici”.
Lo studio del team di Tabas, che ha incluso l’autore principale Devram Ghorpade, ricercatore associato e autore co-corrispondente, Lale Ozcan, assistente Professore di scienze mediche, è stato pubblicato online oggi su Nature.
Gli attuali inibitori di DPP4 non riducono l’infiammazione nei grassi e non migliorano la resistenza all’insulina
Molti pazienti con diabete di tipo 2 sono trattati con inibitori DPP4 orali (noti come leptine) per aiutare a gestire la loro malattia. Questi farmaci abbassano la glicemia impedendo a DPP4 di interferire con un ormone che stimola la produzione di insulina, ma sorprendentemente, non hanno avuto alcun effetto sull’infiammazione del grasso addominale dei topi obesi.
“Gliptina inibisce DPP4 nel sangue e quindi dovrebbe, in teoria, prevenire l’infiammazione dei tessuti grassi”, ha detto Tabas, “ma questo non si è verificato nel nostro studio”.
La ragione di questa mancanza di gliptina, secondo Tabas, potrebbe essere correlata al suo effetto nell’intestino rispetto al fegato. “Gli inibitori di DPP4 abbassano la glicemia inibendo DPP4 nell’intestino, ma abbiamo alcune prove che gli inibitori di DPP4 nell’intestino finiscono per favorire l’infiammazione dei grassi annullando gli effetti antinfiammatori che i farmaci possono avere quando raggiungono le cellule infiammatorie chiamate macrofagi, nel grasso“.
Quando i ricercatori hanno bloccato selettivamente la produzione di DPP4 all’interno delle cellule del fegato, sono stati in grado di ridurre l’infiammazione del grasso e migliorare la resistenza all’insulina, riducendo allo stesso tempo la glicemia.
I risultati suggeriscono che gli inibitori di DPP4 potrebbero essere più potenti se fossero reindirizzati alle cellule epatiche e lontano dall’intestino.
Consegna di inibitori DPP4 direttamente nel fegato
In teoria, gli attuali inibitori di DPP4 potrebbero potenzialmente essere reindirizzati confezionando il farmaco in nanoparticelle che vengono consegnate al fegato. Tuttavia, il team CUIMC sta studiando un approccio alternativo che utilizza piccoli RNA interferenti (siRNA) – frammenti di materiale genetico che silenziano determinati geni – per disattivare la cellula epatica DPP4.
“Per garantire che gli siRNA raggiungano l’obiettivo appropriato, potrebbero essere collegati a determinati zuccheri con un’affinità specifica per le cellule del fegato”, ha detto Tabas.
Un approccio complementare sarebbe quello di bloccare l’attività di DPP4 nei macrofagi del grasso addominale. “Dai nostri studi, sappiamo che DPP4 interagisce con una molecola su queste cellule per aumentare l’infiammazione. Se potessimo bloccare questa interazione, potremmo essere in grado di fermare l’enzima e impedirgli di causare infiammazione e resistenza all’insulina”, ha detto Tabas.
“Questo studio rivela un potenziale nuovo bersaglio per il trattamento del diabete di tipo 2 e dei disturbi cardiometabolici“, ha detto Ahmed A Hasan, un ufficiale medico e Direttore del programma Atherothrombosis & Coronary Artery Disease Branch dielNHLBI. “Questi risultati potrebbero spianare la strada a una futura sperimentazione clinica per verificare se un nuovo approccio terapeutico basato su questo obiettivo potrebbe migliorare la resistenza all’insulina nei pazienti diabetici”.
Fonte: Nature
