Gas esilarante-Immagine credit public domain.
Il protossido d’azoto, meglio noto come “gas esilarante”, può potenzialmente trasformare il trattamento per la depressione difficile da sconfiggere. Questo gas anestetico vecchio di secoli ha preso di mira specifiche cellule cerebrali nei topi e ha rapidamente ridotto i sintomi, secondo una nuova ricerca della Perelman School of Medicine presso l’Università della Pennsylvania, riportata oggi su Nature Communications.
“Il protossido d’azoto è l’anestetico più antico che abbiamo: è stato utilizzato in tutto il mondo per oltre 180 anni, costa circa 20 $ a bombola e tuttavia stiamo ancora imparando cosa può fare. Mi sono sentito come Indiana Jones, tornato indietro nel tempo per risolvere il mistero di questo antico farmaco”, dice Joseph Cichon, MD, PhD, Professore associato di anestesiologia e terapia intensiva
Alla scoperta del meccanismo nascosto delgas esilarante
Scoperto per la prima volta per i suoi effetti vertiginosi e risollevanti (da cui il soprannome “gas esilarante”), il protossido di azoto era un anestetico di riferimento nel XIX secolo. Per anni, si è ampiamente ritenuto che agisse bloccando determinati recettori (chiamati recettori NMDA) che si trovano in quasi tutte le cellule cerebrali e sono noti per svolgere un ruolo importante nel modo in cui le cellule cerebrali comunicano, in particolare nella gestione del dolore.
Il team di Cichon, tuttavia, ha scoperto qualcosa di diverso; dopo centinaia di esperimenti e un processo di eliminazione, i ricercatorisi sono concentrati su un gruppo di cellule cerebrali chiamate neuroni dello strato 5, che si trovano in profondità nella materia grigia del cervello, in un’area chiamata corteccia cingolata che aiuta a regolare le emozioni e il comportamento. “Stavamo cercando di svelare i segreti di questi neuroni dello strato 5″, ha detto Cichon. “Questo non faceva parte delle vecchie ipotesi sul protossido di azoto e sta capovolgendo ciò che pensavamo di sapere”.
Come funziona: una chiamata al risveglio del cervello
Il team della Penn, in collaborazione con ricercatori dell’Università di Chicago e della Washington University di St. Louis, ha testato il protossido di azoto su topi esposti a condizioni stressanti. Dopo aver respirato il gas per un’ora attraverso le maschere, i neuroni L5 dei topi sono tornati in vita nel giro di pochi minuti. “La maggior parte degli anestetici calma il cervello, poi gli effetti dell’anestetico svaniscono“, ha spiegato Cichon. “Ma questo fa scattare un interruttore: quelle cellule iniziano a sparare come pazze e continuano a farlo anche dopo che il gas è sparito. È stata una sorpresa totale“.
I topi hanno mostrato rapidamente segni di sentirsi meglio, muovendosi di più e sorseggiando acqua dolce, una versione per topi del godersi la vita. Questi effetti sono durati ore e a volte un giorno intero. Ci sono pori nelle cellule cerebrali (neuroni L5), chiamati canali del potassio o canali SK2, che consentono agli ioni potassio di fuoriuscire dalle cellule e “calmarle”.Il gas nitroso blocca quei canali, accelerando le cellule e svegliando anche le cellule vicine. Il blocco di questi canali SK2 mantiene le cellule cerebrali in fermento, il che solleva rapidamente l’umore, un nuovo modo per il gas esilarante di combattere la depressione. A differenza della vecchia teoria NMDA, questo è un nuovo meccanismo che potrebbe spiegare perché il protossido di azoto aiuta le persone con depressione che resiste ad altri trattamenti.
Veloce e pieno di potenziale
Circa una persona su tre affetta da depressione non risponde ai tipici farmaci antidepressivi, che possono impiegare settimane per fare effetto, se funzionano. Il protossido di azoto agisce rapidamente e rimane più a lungo di quanto suggerirebbe la sua permanenza di cinque minuti nel corpo. Le sperimentazioni sull’uomo condotte da Peter Nagele, MD, Professore presso l’Università di Chicago e Charles Zorumski, MD, Professore presso l’Università di Washington a St. Louis, entrambi autori dello studio, hanno già dimostrato che il gas esilarante può alleviare rapidamente i sintomi nelle persone con depressione resistente al trattamento.
Il trucco? Non è una pillola che può essere assunta a casa.
Una persona deve fissare un appuntamento e recarsi da un medico professionista, formato per somministrare il gas con un dosaggio antidepressivo. I possibili effetti collaterali includono la sensazione di claustrofobia per la maschera e la nausea per il gas. Ma guardando al futuro, Cichon vede possibilità più grandi: “Se riusciamo a capire come modificare quei canali del potassio direttamente nel cervello, gli scienziati potrebbero essere in grado di sviluppare nuovi farmaci antidepressivi ispirati a questo gas“.
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Spiegano gli autori:
“Il protossido di azoto (N 2 O) induce effetti antidepressivi rapidi e duraturi. I meccanismi cellulari e di circuito che mediano questo processo non sono noti. Qui scopriamo che una singola dose di N 2 O inalato induce un’attivazione rapida e specifica dei neuroni piramidali dello strato V (L5) nella corteccia cingolata di roditori esposti a condizioni di stress cronico. L’attivazione di L5 indotta da N 2 O salva uno stato di ipoattività associato allo stress, persiste dopo l’esposizione ed è necessaria per la sua attività antidepressiva. Sebbene si ritenga che l’antagonismo del recettore NMDA sia un meccanismo d’azione primario per N 2 O, i neuroni L5 si attivano anche quando la funzione del recettore NMDA è attenuata attraverso approcci sia farmacologici che genetici. Esaminando diversi target molecolari e di circuito, identifichiamo l’inibizione indotta da N 2 O dei canali del potassio sensibili al calcio (SK2) come un’interazione molecolare chiave responsabile della guida dell’attività specifica di L5 insieme ai conseguenti effetti antidepressivi. Questi risultati suggeriscono che l’attivazione di L5 indotta da N2O è fondamentale per la sua rapida azione antidepressiva e che questo effetto coinvolge azioni molecolari nuove e specifiche in diversi tipi di cellule corticali”.
Scavare più a fondo nel passato per il futuro
Questa scoperta non riguarda solo il protossido di azoto, ma anche l’apprendimento da un farmaco che si pensava fosse pienamente compreso. “Lo usiamo ogni giorno in tutto il mondo, ma ha ancora segreti da condividere”, ha detto Cichon.
I prossimi passi includono la determinazione di quanto a lungo potrebbe durare il miglioramento dell’umore nei topi e se il protossido di azoto potrebbe aiutare a riprogrammare il cervello per un sollievo duraturo. Se confermato, un farmaco in uso da oltre 180 anni potrebbe portare una nuova speranza a chi lotta contro la depressione.
La ricerca è stata finanziata dai National Institutes of Health e dalla Brain & Behavior Research Foundation.