(Cancro al fegato- Immagini che mostrano la distribuzione delle proteine STING e HA-HPN marcate nelle cellule epatiche. Credito: F. Hsin et al., Science).
Le infezioni virali croniche nel fegato possono portare a disfunzioni d’organo e, infine, a tumori epatici in una progressione invariabilmente caratterizzata da virus che proliferano liberi da restrizioni del sistema immunitario.
Sebbene sia noto da decenni che l’ infezione virale cronica del fegato può portare al cancro, solo ora i ricercatori hanno iniziato a comprendere appieno come l’interruzione del segnale molecolare ponga le basi per il cancro del fegato indotto da virus.
In un’elegante serie di studi cellulari presso il College of Medicine della National Taiwan University a Taipei City, gli scienziati hanno scoperto che un enzima transmembrana (una proteina incorporata nella cellula con porzioni attive sopra e sotto la superficie cellulare) svolge un ruolo potente nel danneggiare le cellule del fegato. Quell’enzima si chiama epsina ed è prodotto dall’ospite. Aumenta la vulnerabilità al cancro al fegato perché è un traditore biologico quando è attivo nell’ambiente di un’infezione virale. Sebbene il team di Taiwan abbia visto l’attività dannosa in laboratorio di due tipi di virus, Sendai e herpes, la principale crisi sanitaria globale che coinvolge infezioni del fegato e cancro è incentrata esattamente sull’epatite B e C.
L’epsina, a quanto pare, non interferisce nemmeno con i virus stessi per creare scompiglio nel fegato; danneggia irrevocabilmente una proteina protettiva chiamata STING. Una volta che STING è paralizzato, i virus sono liberi di danneggiare il fegato.
“Il nostro studio fornisce nuove intuizioni”, hanno dichiarato il Dott. Fu Hsin e Helene Minyi Liu, scrivendo sulla rivista Science Signaling. “Le infezioni virali croniche del fegato possono portare a disfunzioni d’organo e carcinoma epatocellulare. L’epsina transmembrana serina proteasi, sopprime l’ induzione dell’interferone di tipo I scindendo STING“, hanno scritto Hsin e Liu, riferendosi all’enorme danno biologico accumulato sulla proteina nota come STING.
La ricerca taiwanese sta dimostrando che l’epsina sopprime le risposte antivirali naturali del corpo che vengono lanciate da STING, che sta per Stimulator of Interferon Genes. Quando STING è intatto, la sua attività di segnalazione è coinvolta nel rilascio di una massiccia ondata di interferoni che combattono i virus, proteine che contrastano i virus. L’attivazione di STING stimola l’espressione dei geni che codificano per gli interferoni di tipo I come parte della risposta antivirale. Gli interferoni di tipo I comprendono un ampio sottogruppo di proteine che aiutano a regolare l’attività del sistema immunitario. Oltre al suo ruolo di attivazione degli interferoni che controllano i virus, l’attivazione di STING ha anche un ruolo di primo piano nell’immunità antitumorale, rendendola fondamentale nella risposta immunitaria innata complessiva. In termini di tempistica, STING dovrebbe essere attivato in una fase iniziale della risposta immunitaria innata quando vengono rilevati virus e sono necessarie cascate di attacchi molecolari da un sistema immunitario stimolato per un attacco completo. A quanto pare, e per sfortuna, l’epsina fa letteralmente a pezzi STING, disabilitando così la risposta immunitaria innata. I costituenti del sistema immunitario sabotati dall’epsina sono gli interferoni di tipo I, proteine che non solo uccidono i virus, ma sono cruciali per le attività di segnalazione che schierano componenti aggiuntivi del sistema immunitario. La parola “traditore” sembra troppo gentile se si considera il grado di distruzione del fegato che l’epsina consente inavvertitamente.
“L’epsina, che è prevalentemente presente negli epatociti, ha inibito l’induzione dell’interferone di tipo I durante le infezioni virali”, hanno affermato Hsin e Liu, osservando che senza interferoni di tipo I, l’infezione virale può progredire in gran parte incontrollata.
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Il danno a STING non è stato semplicemente teorizzato; il team taiwanese ha effettivamente visto come l’epsina ha aggredito STING in laboratorio, osservando il danno nei fibroblasti embrionali di topo infetto e negli epatociti umani infetti. “L’epsina si è co-localizzata con STING nel reticolo endoplasmatico e ha scisso STING“, hanno affermato gli scienziati.
Oltre ad essere un “traditore” nel fegato, l’epsina ha un altro nome in altri tessuti, in particolare il rinofaringe, che forma il tratto respiratorio superiore e il tratto respiratorio inferiore, che include i polmoni. In questi tessuti, l’epsina nota come TMPRSS1 e, non a caso, esiste anche in quelle popolazioni cellulari come traditore transmembrana.
Nel caso dell’infezione da SARS-CoV-2, TMPRSS1 invia segnali che possono allertare il virus della presenza del recettore ACE2. Il recettore ACE2 è il vicino di casa di TMPRSS1 e il gateway vulnerabile che SARS-CoV-2 viola per invadere le cellule umane, portando alla malattia pandemica a volte mortale, COVID-19. Non c’è dubbio tra i ricercatori che la segnalazione di TMPRSS1 aiuti il virus.
Per essere chiari, uno dei ruoli principali del sistema immunitario è impedire ai virus di impossessarsi delle cellule. Ma quando l’epsina paralizza STING, in mezzo a un’infezione epatica in corso, il palcoscenico è pronto per il cancro al fegato. La ricerca di Taipei City non solo apre una nuova finestra di comprensione su come una molecola di segnalazione può essere danneggiata, ma dimostra anche come un minuscolo enzima transmembrana abbia un ruolo nel causare la distruzione.
La nuova ricerca arriva in un momento critico in quanto le agenzie sanitarie internazionali, in particolare l’Organizzazione Mondiale della Sanità, stanno mappando strategie per ridurre il carico di malattie del fegato e cancro al fegato. A livello globale, il cancro al fegato è una delle principali forme di morte correlata al cancro e una causa primaria di tali tumori maligni è l’infezione virale dell’organo, principalmente da epatite B e C.
Si stima che circa 1,1 milioni di persone muoiano ogni anno di cancro al fegato causato da infezioni virali, secondo l’OMS, che definisce inoltre le regioni più vulnerabili al cancro del fegato legato all’epatite come paesi poveri di risorse. Anche se un vaccino, in uso dagli anni ’80, è in grado di prevenire l’infezione da epatite B e negli anni più recenti la terapia farmacologica cura efficacemente l’epatite C, questi interventi sfuggono ancora a molte parti del mondo. “Comprendere i meccanismi molecolari sottostanti che portano al cancro in primo luogo, potrebbe aprire la strada a nuovi metodi di prevenzione del cancro al fegato, come lo sviluppo di strategie farmaceutiche che bloccano l’epsina”, ha affermato il team.
Hsin e Liu, che hanno collaborato con scienziati della Liver Disease Prevention and Treatment Research Foundation, sempre a Taipei City, hanno notato nella loro ricerca che il rilascio di interferoni è fondamentale durante l’infezione del fegato per più di un motivo: non è solo una questione di interferoni che reprimono i virus. Le proteine che combattono le infezioni stimolano anche le vie antivirali nelle cellule vicine. “E l’epsina”, dicono, “non solo peggiora le infezioni del fegato prevenendo il rilascio di interferoni, ma l’attività aberrante dell’epsina può anche essere coinvolta in malattie non infettive, peggiorandole. L’epsina rende gli epatociti vulnerabili alle infezioni virali e può contribuire alla scarsa risposta delle cellule del cancro alla prostata alle immunoterapie che si basano sull’attivazione di STING“.
