Identificato un possibile trattamento di seconda linea per i pazienti con melanoma

Il potenziale trattamento renderebbe gli inibitori CDK4 / 6, una classe di farmaci prescritti per alcuni tumori al seno, efficaci anche contro il melanoma combinando gli inibitori con i composti MDM2, che sono attualmente in fase di sviluppo. Utilizzando xenotrapianti derivati ​​da pazienti con melanoma nei modelli di topo, Vilgelm e colleghi hanno prima scoperto i meccanismi molecolari della resistenza CDK4 / 6 e poi testato se la terapia di combinazione avrebbe invertito quel processo.

I ricercatori hanno riportato la regressione del tumore in più modelli di topo e nei saggi sulla coltura tumorale umana.

La ricerca è stata pubblicata il 14 agosto su Science Translational Medicine.

“Oltre il 40% dei melanoma presenta perdita o mutazione di CDKN2A, un gene che regola CDK4 / 6 e MDM2 per controllare il ciclo cellulare”, ha affermato Richmond, Ingram Professor of Cancer Research.

Sebbene l’attivazione di CDK4 / 6 sia un meccanismo chiave nello sviluppo del melanoma, gli inibitori non hanno avuto la stessa efficacia con il melanoma che hanno con il cancro al seno.

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Vilgelm e colleghi hanno cercato di capire il perché e hanno identificato una scarsa produzione della proteina p21, nelle linee cellulari del melanoma, come una causa probabile.

Gli antagonisti di MDM2 stabilizzano il soppressore del tumore p53 e l’espressione indotta di p21, che funge da regolatore della progressione del ciclo cellulare e contrasta la resistenza agli inibitori del CDK4 / 6.

“Gli inibitori MDM2 richiedono che p53 funzioni”, ha detto Vilgelm. “In molti tipi di tumore, p53 sarà mutato o eliminato e questa perdita di soppressore tumorale consente ai tumori di progredire. Nel melanoma, tuttavia, le mutazioni di p53 sono relativamente rare. Pertanto, la terapia combinata di inibitori MDM2 e CDK4 / 6 probabilmente gioverà a un folto gruppo di pazienti con melanoma “.

Sebbene terapie efficaci per il melanoma, in particolare le immunoterapie, siano diventate disponibili negli ultimi anni, quasi la metà dei pazienti con melanoma non risponde alle immunoterapie. Spesso i pazienti sviluppano resistenza a terapie mirate e richiedono un trattamento di seconda linea una volta sviluppata la resistenza.

“Penso che questo sia un buon potenziale trattamento di seconda linea per i pazienti con melanoma che non rispondono o che sviluppano resistenza alle immunoterapie o altre terapie mirate”, ha detto Vilgelm. “Penso che questa combinazione abbia davvero senso in termini di genetica del melanoma”.

“La nostra scoperta che la combinazione di un inibitore CDK4 / 6 con un inibitore MDM2 può superare questo fattore genetico del melanoma, ovvero la mutazione o la perdita di CDKN21, è molto promettente e dovrebbe essere ulteriormente testata negli studi clinici”, ha affermato Richmond.

Fonte, Science