Immagine: sclerodermia, una malattia autoimmune.
I ricercatori della Stanford University School of Medicine hanno identificato un percorso che, se mutato, induce la fibrosi in molti organi del corpo.
I ricercatori hanno individuato il percorso alla base di quelle che sono considerate gravi condizioni, come la sclerodermia, la fibrosi polmonare idiopatica, cirrosi epatica, fibrosi renale e altro ancora. Queste malattie sono spesso incurabili e pericolose per la vita.
È importante sottolineare che i ricercatori sono stati in grado di invertire la fibrosi polmonare nei topi con la somministrazione di un anticorpo chiamato anti-CD47 ora in fase di sperimentazione come trattamento anti-cancro.
“La varietà di malattie causate da sovrapproduzione di fibroblasti ha portato a scoprire una causa comune attraverso un percorso molto impegnativo, in parte perché non vi è alcun buon modello animale di queste condizioni”, ha detto Irving Weissman, Prof.di patologia e della biologia dello sviluppo. “Ora abbiamo dimostrato che l’attivazione di un unico percorso di segnalazione nei topi causa la fibrosi in quasi tutti i tessuti. Bloccare il segnale di CD-47 può migliorare queste malattie fibrotiche anche nei casi più estremi”.
( Vedi anche:Un peptide inverte la fibrosi cardiaca).
I ricercatori sperano che le loro scoperte conducano allo sviluppo di un trattamento affidabile per molti tipi di malattie fibrotiche. Sono inoltre in programma studi sull’anticorpo anti-CD47 per verificare se lo stesso potrebbe essere utilizzato come trattamento efficace per le persone con fibrosi.
Lo studio è stato pubblicato il 17 aprile in Proceedings of the National Academy of Sciences. Weissman, che dirige lo Stanford’s Institute for Stem Cell Biology ed il Regenerative Medicine al Ludwig Center for Cancer Stem Cell Research and Medicine, è l’autore maggiore dell’articolo mentre Gerlinde Wernig, Prof. di patologia è l’autore principale.
In precedenza, i ricercatori stavano studiando la mielofibrosi o fibrosi del midollo osseo. Avevano sviluppato un modello di topo della condizione in cui avevano trovato che i fibroblasti producevano livelli insolitamente elevati di una molecola di segnalazione chiamata c-Jun, un fattore di trascrizione che controlla la produzione di molte proteine coinvolte nei processi cellulari critici ed è coinvolto anche in molti tipi di cancro umano.
In questo studio, Wernig ha analizzato i livelli di espressione di c-Jun in 454 campioni di tessuto da biopsie di pazienti con una varietà di malattie fibrotiche. Il ricercatore ha trovato che in ogni caso i fibroblasti dei pazienti con fibrosi esprimono alti livelli di c-Jun.
“Abbiamo scoperto che c-Jun non è solo over-espresso, ma è anche estremamente attivo”, ha detto Wernig. “Ci siamo chiesti se la sua attività potesse essere necessaria per lo sviluppo della malattia”.
Bloccare l’espressione di c-Jun nei fibroblasti dei polmoni di persone con fibrosi polmonare, ha ridotto sostanzialmente la proliferazione di queste cellule, ma non dei fibroblasti dei polmoni di persone senza fibrosi. Inoltre, i topi geneticamente ingegnerizzati per iperesprimere c-Jun in tutti i tessuti del proprio organismo hanno sviluppato la fibrosi in quasi tutti gli organi, compresi polmone, fegato, pelle e midollo osseo. Infine, i ricercatori hanno trovato anche un legame intrigante con il precedente lavoro di Weissman.
‘Un meccanismo unificante’
“Abbiamo riscontrato che la sovraespressione e la sovra-attivazione di c-Jun è un meccanismo unificante in molti tipi di fibrosi”, ha detto Wernig. “Ma una parte ancora più emozionante della sperimentazione è il fatto che abbiamo osservato che nei malati, i fibroblasti che esprimono c-Jun sono circondati da cellule immunitarie chiamate macrofagi. Questo ricorda ciò che spesso viene osservato nei tumori umani”.
Nel corso degli ultimi otto anni, i ricercatori del laboratorio di Weissman hanno dimostrato che molti tumori umani eludono il sistema immunitario esprimendo alti livelli di una proteina chiamata CD47 sulla loro superficie. Bloccare questa proteina con un anticorpo anti-CD47 ripristina la capacità dei macrofagi di inghiottire le cellule del cancro e ha dimostrato di essere un trattamento promettente in modelli animali della malattia. Anti-CD47 anticorpo è attualmente oggetto di una sperimentazione clinica di fase-1 negli esseri umani con tumori solidi avanzati.
“Come nel cancro, questi fibroblasti si moltiplicano eccessivamente nelle malattie fibrotiche, oltre il loro limite naturale”, ha detto Weissman.
Quando Wernig ha trattato i topi con fibrosi polmonare indotta con iniezioni quotidiane di anticorpo anti-CD47, gli animali hanno recuperato una funzione polmonare significativamente migliore e sono vissuti più a lungo rispetto ai loro coetanei non trattati.
Ha detto Wernig: “Abbiamo identificato un percorso estremamente attivo che causa la fibrosi in molti tessuti nei topi e abbiamo dimostrato che il trattamento degli animali con un anticorpo anti-CD47 inverte la fibrosi. Siamo fiduciosi che questo potrebbe essere un potenziale trattamento anche per le persone con molti tipi di condizioni fibrotiche “.
Wernig ha anche testato inibitori di altri geni attivati da c-Jun nelle cellule fibroblastiche anormali e inibitori di due percorsi che hanno anche ridotto le lesioni fibrotiche.
Fonte: Stanford Medicine
