Immagine, Mochly-Rosen. Credit: Steve Fisch.
Un team di ricerca della Stanford University ha identificato uno strano modo in cui le cellule cerebrali diffondono l’infiammazione in diverse malattie neurodegenerative e un approccio che potrebbe contrastarle tutte.
I ricercatori della Stanford hanno scoperto che molte malattie neurodegenerative hanno una caratteristica comune che può renderle suscettibili allo stesso trattamento.
“Abbiamo identificato un potenziale nuovo modo per ridurre la morte delle cellule nervose in una serie di malattie caratterizzate da tali perdite”, ha affermato Daria Mochly-Rosen, Prof.ssa di biologia chimica e dei sistemi alla Stanford.
Un documento che descrive le scoperte dei ricercatori è stato pubblicato oggi su Nature Neuroscience.
Mochly-Rosen è l’autore senior dello studio, mentre l’ autore principale è lo studioso post dottorato Amit Joshi.
Gli scienziati hanno scoperto, studiando sia le cellule umane in coltura sia i modelli murini delle malattie, che Il morbo di Alzheimer, il morbo di Huntington e la sclerosi laterale amiotrofica, condividono un modo comune di danneggiare le cellule cerebrali. Questo danno può essere bloccato con la somministrazione di una sostanza che inibisce una fase critica in quel processo.
Vedi anche, Gli RNA svolgono un ruolo chiave nelle malattie neurodegenerative.
Il nuovo studio coinvolge due tipi di cellule cerebrali normalmente protettive chiamate cellule gliali che scatenano la distruzione neuronale: la microglia che monitora il cervello per potenziali problemi, segni di danno tissutale o presenza di agenti patogeni microbici invasori e spazzatura composta di detriti lasciati dalle cellule morenti o aggregati proteici. Gli astrociti, che superano i neuroni del cervello di quasi 5 a 1, rilasciano fattori di crescita, forniscono metaboliti essenziali e determinano il numero e il posizionamento delle connessioni tra i neuroni.
Frammenti neuronali sono percepiti come estranei e presi di mira dalla microglia, ma in assenza di detriti neuronali può verificarsi un circolo vizioso di attivazione delle cellule gliali e infiammazione.
Mochly-Rosen, Prof.ssa di Medicina traslazionale, George D. Smith e colleghi, hanno scoperto che i mitocondri, componenti essenziali delle cellule, trasmettevano segnali deleteri dalle microglia agli astrociti e dagli astrociti ai neuroni. I mitocondri sono piccoli alimentatori: forniscono energia alle cellule. Una tipica cellula nervosa ne contiene migliaia. La loro capacità di comunicare segnali di morte da una cellula all’altra era inaspettata.
Reti tubolari contorte
Visti da vicino, i mitocondri sono reti tubolari contorte che vengono perpetuamente dimensionate in modo corretto in una danza dinamica di fusione e fissione, eseguita da gruppi opposti di enzimi. I mitocondri si spostano spesso da una parte all’altra di una cellula e devono modificare le loro forme di conseguenza per adattarsi ai loro ambienti: troppa fusione, e diventano troppo tubby per muoversi o lavorare bene; troppa fissione e si frammentano in frammenti disfunzionali.
Un enzima chiamato Drp1 che facilita la fissione mitocondriale può essere catapultato nell’iperattività da aggregati proteici neurotossici come quelli legati all’Alzheimer, al Parkinson o alle malattie di Huntington o alla sclerosi laterale amiotrofica.
Circa sette anni fa, il team di Mochly-Rosen ha progettato un piccolo frammento proteico o peptide, chiamato P110, che blocca specificamente la fissione mitocondriale indotta da Drp1 quando procede a un ritmo eccessivo, come accade quando una cellula è danneggiata.
Lo studio ha dimostrato che il trattamento prolungato con P110 tramite una pompa sottocutanea per periodi di diversi mesi ha ridotto l’attivazione e l’infiammazione microgliale e astrocitica nel cervello dei topi.
Quindi, sperimentando con la microglia in coltura, i ricercatori hanno introdotto proteine tossiche che causano diverse malattie neurodegenerative. Ognuna di queste manipolazioni ha portato la microglia in uno stato infiammato e le cellule di microglia hanno rilasciato, nel brodo in cui erano immerse, qualcosa che poteva inciampare nelle risposte infiammatorie negli astrociti. Ma l’aggiunta di P110 ai piatti di coltura microgliale ha sostanzialmente ridotto questo successivo trasferimento dell’infiammazione microgliale agli astrociti. Qualcosa che la microglia aveva espulso stava fornendo il segnale.
Allo stesso modo, qualcosa nel brodo di coltura in cui erano stati immersi gli astrociti infiammati, ha ucciso i neuroni, ma P110 ha smussato anche quella distruzione. Ulteriori esperimenti hanno mostrato che entrambi i tipi di cellule gliali stavano espellendo i mitocondri danneggiati nel brodo di coltura.
“Letale per i neuroni vicini”
“La maggior parte dei ricercatori ha pensato che i mitocondri situati al di fuori delle cellule debbano essere fantasmi di cellule morte o morenti“, ha detto Mochly-Rosen. “Ma abbiamo trovato molti mitocondri ad alto funzionamento nel brodo di coltura, insieme a quelli danneggiati. E le cellule gliali che li rilasciano appaiono molto vive”.
Come è stato recentemente riportato, anche le cellule sane rilasciano abitualmente mitocondri nel loro ambiente circostante. Questo può essere utile se anche quei mitocondri sono sani. Tuttavia, i mitocondri rilasciati da microglia infiammata e astrociti erano danneggiati. Quando i mitocondri espulsi sono in cattive condizioni, sono letali per i neuroni vicini.
Bloccare questa frammentazione mitocondriale con P110 nella microglia o negli astrociti era sufficiente per ridurre significativamente la morte neuronale.
In che modo i mitocondri espulsi che sono danneggiati producono infiammazione e morte delle cellule neuronali? “Stiamo lavorando duramente per scoprirlo”, ha detto la ricercatrice.
Joshi e Mochly-Rosen hanno richiesto un brevetto per P110 e la sua utilità nella malattia di Huntington, SLA e altre malattie neurodegenerative.
Mochly-Rosen è membro dello Stanford Bio-X, dello Stanford Cardiovascular Institute, dello Stanford Maternal & Child Health Research Institute, dello Stanford Cancer Institute e del Wu Tsai Neurosciences Institute di Stanford, docente di Stanford ChEM-H e fondatore e condirettore di SPARK At Stanford e fondatore e Presidente di SPARK Global.
Altri co-autori dello studio di Stanford sono lo studente di medicina Paras Minhas; ex studente post dottorato Shane Liddelow; Bereketeab Haileselassie, istruttore in medicina pediatrica e Katrin Andreasson, Professore di neurologia. Anche i ricercatori della Washington University School of Medicine hanno contribuito allo studio.
Lo studio è dedicato alla memoria del defunto neuroscienziato Stanford Ben Barres che per primo ha identificato molti dei ruoli cruciali delle cellule gliali.
Fonte, Nature Neuroscience
