All’interno del cervello dei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA), una malattia neurodegenerativa debilitante, c’è un segno rivelatore che segna quasi tutti i casi: ammassi di proteine tossiche.
Ora, i ricercatori della Stanford University School of Medicine e i loro collaboratori hanno individuato un gene chiave dietro la formazione di un tipo di questi aggregati dannosi per i neuroni. Hanno anche dimostrato come l’inibizione della funzione del gene limiti la produzione della proteina dannosa.
“Sappiamo che questi aggregati ricchi di proteine sono un chiaro segno distintivo della SLA”, ha affermato Aaron Gitler, Professore di genetica. “Ma questa scoperta ci consente di approfondire il modo in cui vengono realizzati quegli aggregati e potenzialmente come possiamo ostacolare tale processo”.
Il gene, RPS25, codifica per un pezzo di macchinario cellulare necessario per creare l’accumulo di proteine presente in alcune forme di SLA. Quando l’attività del gene si è esaurita sperimentalmente – nel lievito, nei neuroni derivati da pazienti con SLA e nei moscerini della frutta – Gitler e il suo team hanno visto i livelli della proteina letale scendere di circa il 50 percento su tutta la linea.
” Abbiamo anche testato la funzione di RPS25 nelle cellule umane modellando la malattia di Huntington e l’atassia spinocerebellare, altre due malattie neurodegenerative che hanno “segni distintivi” di aggregati proteici simili alla SLA”, ha affermato Shizuka Yamada, uno studente laureato nel laboratorio di Gitler. “Anche in queste condizioni, l’inibizione del gene ha contribuito a ridurre i livelli di proteine tossiche”.
” Siamo ancora agli inizi”, ha detto Yamada, “ma ostacolare il gene RPS25 sembra un obiettivo promettente per ridurre le proteine distruttive osservate nella SLA e persino estendere la durata della vita, come si è visto nel modello di mosca della frutta della SLA con bassi livelli di attività del gene“.
Un documento che dettaglia i risultati della ricerca è stato pubblicato il 29 luglio su Nature Neuroscience. Gitler, che detiene la cattedra di scienza di base alla Stanford Medicine, è l’autore senior della ricerca. Yamada è l’autore principale.
Un percorso alternativo
Conosciuta anche come la malattia di Lou Gehrig, la SLA è una condizione che uccide i motoneuroni, che sono cruciali per tutte le attività fisiche, dalla spazzolatura dei capelli alla respirazione. La causa alla base di ogni caso non è sempre la stessa; una serie di fattori genetici giocano un ruolo all’inizio dello sviluppo della SLA. Eppure un gene è spesso il colpevole: la SLA, ospita una serie di DNA che si ripetono erroneamente.
Sono queste ripetizioni del DNA che si trasformano in proteine dannose che si accumulano nel cervello. Quando le proteine si accumulano, interferiscono con i neuroni sani, bloccando la capacità delle cellule di funzionare normalmente.
” Oltre alle loro proprietà tossiche, la cosa notevole degli aggregati proteici è che non sono fatti come altre proteine presenti nel corpo”, ha detto Yamada. “In realtà queste ripetizioni non dovrebbero essere trasformate in proteine”, ha detto. “Vengono dal DNA che non dovrebbe codificare per nulla, eppure in qualche modo diventano comunque proteine.”
Durante la formazione delle proteine run-of-the-mill, il ribosoma, una sorta di macchina molecolare che risiede nella cellula, elabora l’RNA messaggero, che contiene un codice genetico basato sul DNA e lo trasforma nelle materie prime di una proteina. Questo processo si chiama traduzione ed è avviato da un codice nell’mRNA che mostra al ribosoma da dove iniziare la traduzione. Le ripetizioni del DNA associate alla SLA non hanno quel codice iniziale, a differenza del normale mRNA.
“Quindi la traduzione regolare non funziona con le ripetizioni”, ha detto Yamada. Ma si scopre che esiste una soluzione molecolare: un processo di traduzione non convenzionale chiamato traduzione non-AUG associata alla ripetizione o traduzione RAN, che trasforma le ripetizioni della SLA in corpi proteici distruttivi.
Vedi anche, I microbi intestinali possono influenzare il decorso della SLA.
Mettere i freni su RPS25
L’esatto meccanismo della traduzione RAN e il suo ruolo nella biologia umana non è chiaro, ma gli scienziati sanno che dipende ancora dal ribosoma. Per comprendere meglio il processo, Gitler e Yamada si sono rivolti al lievito, un semplice organismo che ha ancora le principali proteine e vie delle cellule umane. Uno alla volta, i ricercatori hanno ridotto la funzione dei singoli geni di lievito e monitorato la funzione RAN del fungo. Quando sottomessi, diversi geni hanno influenzato la funzione RAN, ma uno in particolare, RPS25, si è distinto. Con il gene ostacolato, la produzione della proteina tossica è diminuita del 50 percento.
I ricercatori hanno anche visto un calo del 50% della proteina tossica quando hanno testato come i neuroni derivati da pazienti con SLA si comportassero senza RPS25.
“Siamo stati davvero entusiasti di vedere la diminuzione delle proteine ripetute trasferite nelle cellule umane “, ha detto Yamada. “È sempre piuttosto interessante quando la biologia del lievito può informare direttamente la biologia umana”. Poiché queste cellule provengono da pazienti che soffrono di SLA, la ricerca ha offerto uno sguardo affidabile su come i neuroni degli individui con SLA rispondessero ai livelli più bassi di RPS25, ha detto il ricercatore.
“Attraverso analisi genomiche, abbiamo potuto vedere che le ripetizioni associate alla SLA erano ancora lì; le sequenze non erano cambiate”, ha detto Yamada. “Ciò che stava cambiando era l’output del ribosoma; le ripetizioni non venivano trasformate in proteine tossiche quasi altrettanto spesso.”
Tagliare una parte della macchina per produrre proteine della cellula potrebbe sembrare rischioso, ma si scopre che un gene RPS25 defunto non rovina la normale produzione di proteine. Tuttavia, i ricercatori hanno anche dimostrato che un gene RPS25 inattivo colpisce più delle semplici ripetizioni della SLA; il gene disfunzionale ha anche bloccato la produzione di proteine errate nei modelli cellulari della malattia di Huntington e dell’atassia spinocerebellare, due malattie neurodegenerative che hanno un marchio di aggregati proteici simile alla SLA.
Muovendosi verso una maggiore complessità
Infine, i ricercatori si sono rivolti ai modelli di mosca della frutta di SLA per studiare come l’esaurimento dell’RPS25 abbia influenzato l’insetto nel suo complesso. Non solo hanno visto una diminuzione simile dei livelli di proteine tossiche, ma hanno anche visto un aumento della durata della vita nelle mosche che mancava di RPS25 pienamente funzionale. Le mosche che ospitavano sia la mutazione SLA che un gene RPS25 funzionante sono morte in media dopo 29 giorni, mentre quelle che avevano la mutazione SLA e una quantità inferiore di RPS25 vivevano in media per 38 giorni. Una mosca della frutta sana vive in media circa 50 giorni.
I risultati di questo studio sono intriganti, ma prima che gli scienziati possano iniziare a perseguire l’RPS25 come bersaglio farmacologico, il team deve ancora studiare come un modello animale più complesso – come un topo – potrebbe vivere senza RPS25.
“Con i moscerini della frutta, abbiamo manomesso il gene; non l’abbiamo rimosso completamente”, ha detto Yamada. “Se un animale può sopravvivere senza il gene è una parte importante del nostro prossimo passo“.
Inoltre, Yamada e Gitler stanno ancora cercando un quadro più chiaro della traduzione RAN nell’uomo, in generale. ” Questa traduzione si verifica solo in condizioni neurogenerative o c’è un suo ruolo più ampio negli individui sani?”, dice Yamanda. “Non conosciamo ancora la risposta a queste domande e sarà fondamentale capire prima di perseguire l’RPS25 come obiettivo terapeutico“.
Fonte, Nature
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