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La Sclerosi Multipla (SM) attacca il sistema nervoso centrale e, con il tempo, può dar luogo a tremori muscolari e perdita di equilibrio. I ricercatori del Karolinska Institutet hanno ora identificato un gene, Gsta4, che protegge un certo tipo di cellula del cervello dalla distruzione.
Si spera che i risultati dello studio, pubblicato su Nature Communications, possano aiutare a migliorare il trattamento di questa grave malattia.
Le cellule precursori degli oligodendrociti (OPC) e gli oligodendrociti (OL) sono abbondanti in tutto il sistema nervoso centrale (SNC). Svolgono ruoli importanti nel preservare la funzionalità e l’integrità delle connessioni della rete neuronale, incluso il supporto metabolico e l’abilitazione della trasmissione del segnale assonale lungo le fibre mielinizzate. Gli oligodentrociti sono colpiti direttamente o indirettamente in molte malattie del SNC, tra cui la sclerosi multipla (SM) che è una delle malattie più studiate. Nonostante i risultati della proliferazione delle cellule precursori degli oligodendrociti (OPC) attorno alle lesioni, gli oligodentrociti in gran parte non riescono a rimielinizzare gli assoni portando alla neurodegenerazione.
“Nel loro insieme, i nostri risultati sono particolarmente interessanti per diversi motivi”, afferma l’autore corrispondente Karl Carlström, ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze Cliniche del Karolinska Institutet. “Si sa troppo poco sui meccanismi alla base della SM progressiva, la fase della malattia in cui oligodendrociti e neuroni nel cervello muoiono senza riformarsi”.
I neuroni cerebrali possono essere paragonati a fili elettrici, le cui guaine protettive e isolanti sono essenziali per il loro finzionamento. Le cellule che forniscono tale isolamento sono chiamate oligodendrociti e sono queste che il sistema immunitario attacca in una fase precoce della SM.
Lo studio ha cercato di determinare se lo stress mitocondriale e lo scavenging di composti endogeni dannosi durante la differenziazione degli oligodentrociti potrebbero essere un fattore che contribuisce all’arresto della differenziazione. In particolare, l’attività del sensore primario dello stress cellulare, il fattore nucleare Nrf2, è diminuito con l’invecchiamento e nella SM. Di conseguenza, anche la funzione mitocondriale e la capacità di eliminare le tossine endogene sono diminuite, con possibile impatto sui processi patologici come quelli attivi nella SM. È interessante notare che anche la capacità dei precursori deglioligodentrociti di rimielinizzare è fortemente ridotta con l’invecchiamento anche se non è stato dimostrato un legame con lo stress cellulare. Tuttavia, è chiaro che i mitocondri disfunzionali e / o l’eliminazione delle tossine inducono la perossidazione lipidica dei lipidi insaturi nelle membrane per le quali gli oligodentrociti sono particolarmente sensibili, provoca l’interruzione dei processi intracellulari vitali. In questo studio dimostriamo che la glutatione S-transferasi 4α (Gsta4) è altamente espresso durante la differenziazione degli oligodentrociti OL e che l’espressione di Gsta4 è influenzata dal farmaco Dimetilfumarato (DMF) e dal farmaco Clemastina Fumarato attraverso le loro azioni su Nrf2. È stato dimostrato che il DMF, un farmaco ampiamente utilizzato per il trattamento della SM, contribuisce alla maturazione degli oligodentrociti, mentre il farmaco Clemastina Fumarato ha mostrato effetti clinici promettenti in uno studio su pazienti con SM con neuropatia ottica cronica, indicando un effetto sulla mielinizzazione. Gli autori segnalano che Gsta4 limita l’apoptosi degli oligodentrociti pre-mielinizzanti tramite la modulazione dell’asse Fas-Casp8-Bid associato ai mitocondri, migliorando così la proporzione delle cellule precursori degli oligodentrociti OPC che diventano OL mielinizzanti. È importante sottolineare che Gsta4 ha anche promosso la rimielinizzazione e migliorato i sintomi clinici della malattia simile alla SM nei roditori.
I ricercatori del Karolinska Institutet hanno studiato i possibili meccanismi che influenzano sia il modo in cui gli oligodendrociti maturano in cellule funzionali sia la loro sopravvivenza durante questo processo.
La SM è una malattia del sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale) e può durare molti anni, portando in molti casi, tra gli altri problemi, a perdita di sensibilità, tremori, difficoltà a camminare, sbalzi d’umore e disturbi visivi.
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Farmaci efficaci
In una fase iniziale della SM, gli oligodendrociti sono in grado di riformarsi e maturare in nuove cellule isolanti, ripristinando così la funzionalità neuronale nel paziente. Tuttavia, questa funzione viene gradualmente bloccata e con essa la capacità delle cellule protettive e isolanti di maturare completamente. Poiché gli scienziati non sanno perché questo avviene, attualmente non è disponibile alcun trattamento.
“Nel nostro studio abbiamo identificato un gene chiamato Gsta4 che è particolarmente importante per il processo di maturazione degli oligodendrociti. È interessante notare che sembra che alcuni farmaci noti e futuri per la SM accelerino questo processo nei ratti attraverso questo stesso gene. Rimosso Gsta4, si perde questo effetto”, spiegano gli autori.
Utilizzando i ratti per la sperimentazione, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che gli oligodendrociti con alti livelli di Gsta4 maturano più rapidamente e sono molto più vitali di quelli con livelli normali del gene. Ciò significa che i danni sotto forma di isolamento compromesso attorno ai neuroni possono essere riparati più rapidamente.
Spiegano gli autori: ” L’arresto della differenziazione e della rimielinizzazione degli oligodendrociti (OL) a seguito di danno alla mielina nella sclerosi multipla (SM) è associato alla neurodegenerazione e al peggioramento clinico. Mostriamo in questo studio che la glutatione S-transferasi 4α (Gsta4) è altamente espressa durante la differenziazione OL e che la perdita di Gsta4 altera la differenziazione in OL mielinizzanti in vitro. Inoltre, identifichiamo Gsta4 come bersaglio sia del farmaco Dimetilfumarato, una terapia esistente per la SM, sia della Clemastina Fumarato, un agente rimielinizzante candidato al trattamento per la Sclerosi Multiplanella. La sovraespressione di Gsta4 riduce l’espressione di Fas e l’attività dell’asse Casp8-Bid associata ai mitocondri nelle cellule precursori degli oligodendrociti adulti, portando a una migliore sopravvivenza OL durante la differenziazione. L’effetto Gsta4 sull’apoptosi durante la differenziazione OL adulto è stato corroborato in vivo in entrambi i modelli di demielinizzazione indotta da Lisolecitina e modelli sperimentali di encefalomielite autoimmune, dove l’attività di Casp8 è stata ridotta in OLs con sovraespressione Gsta4. I nostri risultati identificano Gsta4 come un regolatore intrinseco della differenziazione, sopravvivenza e rimielinizzazione OL, nonché un potenziale obiettivo per future terapie riparative per la SM”.
Prevenire la morte cellulare
Un modo in cui il gene sembra agire è prevenire la segnalazione di morte (apoptotica) negli oligodendrociti. Questi segnali possono essere innescati da una serie di fattori e coinvolgono anche le centrali elettriche delle cellule, i mitocondri, che sembrano essere protetti da alti livelli di Gsta4.
Infine, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che ad alti livelli di Gsta4, il recupero avviene più rapidamente in un modello sperimentale di sclerosi multipla rispetto agli animali con livelli normali del gene. Lo studio mostra che durante la crescita e la maturità cellulare, è fondamentale che i mitocondri siano protetti e che i segnali apoptotici limitati.
I risultati possono fornire nuove conoscenze sulla Sclerosi Multipla e sul meccanismo d’azione dei farmaci in uso o di prossimo utilizzo per la malattia.
Fonte: Nature Communications
