Gli scienziati del Salk Institute hanno scoperto una coppia di enzimi che guidano il cancro del polmone non a piccole cellule promuovendo l’infiammazione.
La stragrande maggioranza dei casi mortali di carcinoma polmonare (85 percento) sono definiti carcinomi polmonari non a piccole cellule (NSCLC) e spesso sono causati da un gene mutato chiamato LKB1.
I ricercatori del Salk Institute hanno ora scoperto esattamente perché LKB1 inattivo provoca lo sviluppo del cancro.
I sorprendenti risultati dello studio, pubblicati nella versione online di Cancer Discovery il 26 luglio 2019, evidenziano come LBK1 comunica con due enzimi che sopprimono l’infiammazione oltre alla crescita cellulare, per bloccare la crescita tumorale. Questi risultati potrebbero portare a nuove terapie per NSCLC.
“Per la prima volta, abbiamo trovato specifici obiettivi diretti per LKB1 che prevengono il cancro ai polmoni e abbiamo scoperto – in modo inaspettato – che l’infiammazione ha un ruolo in questa crescita tumorale“, afferma il Professor Reuben Shaw, Direttore del Salk Cancer Center e autore senior del documento. “Con questa conoscenza possiamo sperare di sviluppare nuovi trattamenti per questa grande frazione di pazienti con carcinoma polmonare”.
Quando funziona normalmente, LKB1 agisce come un soppressore del tumore, prevenendo attivamente la formazione del cancro in primo luogo. Gli scienziati sapevano che il gene LKB1 funzionava come il capitano di una squadra di staffette, trasmettendo segnali cellulari, con un testimone di enzimi chiamati chinasi, che poi passavano il segnale ad altri enzimi in una reazione a catena. LKB1 funge da capitano di una squadra composta da 14 diversi compagni di squadra di chinasi. Ma quale di queste chinasi è specificamente responsabile del mantenimento della funzione soppressiva del tumore di LKB1 non è stata chiarito per più di 15 anni da quando LKB1 è stato identificato per la prima volta come un gene importante nel cancro del polmone.
Nel 2018, il laboratorio Shaw ha risolto il primo passo di questo colpo di fulmine molecolare dimostrando che 2 dei 14 compagni di squadra (i principali enzimi noti per controllare il metabolismo e la crescita) non erano sorprendentemente importanti per gli effetti di LKB1 nel bloccare il cancro del polmone come la maggior parte degli scienziati aveva ipotizzato. Ciò ha ridotto a 12 il numero dei compagni di squadra chinasi come potenzialmente importanti, ma non si sapeva quasi nulla di essi.
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“Sospettavamo che una di queste 12 chinasi fosse probabilmente la chiave degli effetti di soppressione del tumore causato da LKB1, ma non eravamo sicuri di quale dei due fosse”, afferma Pablo Hollstein, primo autore del documento e un borsista post-dottorato del Salk.
Per capirlo, il team ha utilizzato la tecnologia CRISPR combinata con l’analisi genetica per inattivare ciascuna sospetta chinasi una alla volta e poi in combinazioni. I ricercatori hanno osservato come le inattivazioni hanno influenzato la crescita e lo sviluppo del tumore in entrambe le colture cellulari di cellule NSCLC e in un modello genetico di topo NSCLC. Gli esperimenti hanno guidato i ricercatori a concentrarsi su due chinasi: una chiamata SIK1 che ha avuto l’effetto più forte nell’impedire la formazione di tumori. Quando SIK1 è stato inattivato, la crescita del tumore è aumentata e quando anche una chinasi correlata, SIK3 è stata inattivata, il tumore è diventato ancora più aggressivo.
“Scoprire che delle 14 chinasi erano SIK1 e SIK3 erano i giocatori più critici è come scoprire che il quarterback di backup relativamente sconosciuto che non gioca quasi mai è in realtà uno dei quarterback più importanti nella storia di questo sport”, afferma Shaw.
LKB1 è anche noto per svolgere un ruolo nel sopprimere l’infiammazione nelle cellule in generale, quindi i ricercatori erano rimasti sorpresi nello scoprire che SIK1 e SIK3 stavano inibendo specificamente la risposta dell’infiammazione cellulare nelle cellule tumorali polmonari. Pertanto, quando LKB1 o SIK1 e SIK3 diventano mutati nei tumori, l’infiammazione aumenta, favorendo la crescita tumorale.
In una prospettiva simile , il Professor Marc Montminy del Salk ha recentemente pubblicato un articolo insieme a Shaw, identificando gli interruttori metabolici a cui SIK1 e SIK3 “passano il testimone”, rivelando tre fasi del relè avviato da LKB1.
“Attaccando il problema del carcinoma polmonare da diverse angolazioni, abbiamo ora definito un’unica via diretta che sostiene lo sviluppo della malattia in molti pazienti”, afferma Shaw, che detiene la cattedra William R. Brody. “Stiamo lavorando a questo progetto da quando ho iniziato il mio laboratorio nel 2006, quindi è incredibilmente gratificante e sorprendente scoprire che l’infiammazione è una forza trainante nella formazione del tumore in questo insieme di tumori polmonari ben definito”.
Successivamente, i ricercatori hanno in programma di studiare ulteriormente come questi interruttori della chinasi nell’infiammazione innescano la crescita del tumore polmonare nel NSCLC.
Fonte, Salk
