Immagine:Credito: Institute for Research in Biomedicine – IRB
Lo studio, condotto dal Biomedical Genomics Lab dell’IRB di Barcellona, ha consentito un importante aggiornamento della piattaforma Integrative OncoGenomics (IntOGen), finalizzata all’identificazione dei geni mutazionali cancerogeni.
Pubblicati su Nature Reviews Cancer, i risultati forniscono l’istantanea più completa del compendio dei geni driver del cancro fino ad oggi esistente.
Il cancro è caratterizzato da una crescita cellulare incontrollata causata da mutazioni e altre alterazioni nel genoma delle cellule. Può presentare da centinaia a migliaia di mutazioni, ma solo poche sono vitali per la sua capacità cancerogena. Queste mutazioni chiave influenzano la funzione dei geni cancerogeni. Trovare i geni che ospitano queste mutazioni cancerogene è uno degli obiettivi principali della ricerca sul cancro.
I ricercatori del Biomedical Genomics Lab dell’IRB di Barcellona, guidati dalla ricercatrice dell’ICREA Núria López-Bigas, hanno eseguito un’ampia analisi computazionale di circa 66 tipi di cancro e hanno identificato 568 geni cancerogeni. Questi geni cardine svolgono un ruolo specifico nella regolazione della crescita cellulare, del ciclo cellulare e della replicazione del DNA, tra gli altri. Le mutazioni in questi geni conferiscono alle cellule maligne la capacità di riprodursi rapidamente e all’infinito, eludere il sistema immunitario e altri sistemi di difesa, diffondere e invadere altri tessuti e modificare l’ambiente a loro vantaggio, tra le altre capacità.
“Il compendio dei geni driver fornisce ai ricercatori sul cancro, sia in ambito clinico che di ricerca di base, conoscenze cruciali e ha un impatto importante sul processo decisionale clinico”, afferma López-Bigas. “Ad esempio, se sappiamo che la capacità tumorigenica di un tumore si basa su una specifica proteina, una terapia mirata approvata – cioè, anticorpi o altri inibitori che ne ostacolano la funzione – può essere impiegata dagli oncologi per curare il paziente”, aggiunge.
La maggior parte dei geni cancerogeni sono altamente specifici
Con l’identificazione dei 568 geni cancerogeni, i ricercatori hanno osservato che la maggior parte sono altamente specifici e con le loro mutazioni in grado di innescare solo pochi tipi di tumore. Tuttavia, c’è un piccolo gruppo, che rappresenta meno del 2% di quelli identificati, che è molto versatile e può guidare più di 20 diversi tipi di cancro. “Sebbene sia noto che i geni cancerogeni hanno un diverso grado di specificità da quando sono stati identificati per la prima volta, avere questa istantanea del compendio ci ha permesso di affrontare la questione in modo imparziale”, afferma Abel González Perez, Research Associate in the Biomedical Genomics Lab, che ha anche guidato lo studio.
Precedenti studi di altri gruppi hanno dimostrato che i tumori sono causati da una media di quattro mutazioni chiave nei geni cancerogeni. Alcuni tipi di cancro, caratterizzati da un basso numero di mutazioni, presentano solo una mutazione in questi geni, mentre altri che presentano tipicamente molte mutazioni, come i tumori del colon-retto e dell’utero, ne possono contenere fino a 10. Altre alterazioni genomiche, come le varianti strutturali, i cambiamenti nel numero di copie dei geni e le mutazioni che interessano le aree non codificanti del genoma, contribuiscono alla tumorigenesi.
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Selezione positiva come indicatore
Sorprendenti modelli mutazionali in un gene, diversi da quelli attesi in condizioni di neutralità, costituiscono segnali che indicano che sono sotto selezione positiva nella tumorigenesi. I ricercatori dell’IRB di Barcellona utilizzano questi segnali di selezione positiva per identificare i geni del driver mutazionale. Per calcolare questi segnali, l’accumulo di mutazioni in condizioni di neutralità deve essere modellato accuratamente per tutti i geni, in modo che le deviazioni di qualsiasi gene dal modello previsto possano essere facilmente individuate.
I segnali di selezione positiva che vengono sfruttati per identificare i geni driver mutazionali sono, ad esempio, il numero anormalmente elevato di mutazioni in un gene o una distribuzione inaspettata di mutazioni lungo la sequenza di un gene. In questo ultimo articolo, pubblicato sulla rivista Nature Reviews Cancer, i ricercatori presentano un aggiornamento della piattaforma IntOGen ad accesso aperto, inclusi i valori calcolati per questi segnali attraverso tutti i geni driver mutazionali. “La piattaforma IntOGen fornisce l’infrastruttura ideale per l’aggiornamento sistematico del compendio, poiché più dati sul sequenziamento del tumore vengono rilasciati nel pubblico dominio”, afferma il primo autore Francisco Martínez-Jiménez, ricercatore post-dottorato nel Biomedical Genomics Lab.
