Immagine: Le cellule T killer circondano una cellula cancerosa. Credito: NIH
Gli scienziati di City of Hope hanno identificato e sviluppato due potenti piccole molecole che sembrano sopprimere la crescita tumorale in tumori multipli anche quando altri trattamenti cessano di funzionare, probabilmente a causa dello sviluppo della resistenza ai farmaci.
Chiamate CS1 (o Bisantrene) e CS2 (o Brequinar), questi composti inibitori del cancro fanno parte di una proteina nota come “proteina associata alla massa grassa e all’obesità”. Chiamata FTO, la proteina svolge un ruolo critico nello sviluppo e nella progressione del cancro, principalmente perché regola le cellule staminali del cancro e l’evasione immunitaria. In altre parole, FTO promuove la crescita, il rinnovamento di sé, la metastasi e la fuga immunitaria delle cellule tumorali.
“Gli inibitori del cancro che abbiamo sviluppato sono almeno 10 volte più efficaci nell’uccidere le cellule di leucemia mieloide acuta rispetto a diversi inibitori delle FTO precedentemente segnalati”, ha affermato Jianjun Chen, Ph.D., Presidente della Simms / Mann Family Foundation in Systems Biology presso City of Hope e corrispondente autore del nuovo studio. “Nel prossimo futuro, dovremmo usare questi due composti da soli o in combinazione con altri agenti terapeutici come la terapia mirata, la chemioterapia standard, l’immunoterapia o la radioterapia per trattare i pazienti con tumori con alti livelli di proteine FTO”.
Esempi di tumori con livelli elevati di FTO includono la leucemia mieloide acuta (LMA), un tumore cerebrale aggressivo chiamato glioblastoma, carcinoma pancreatico e carcinoma mammario.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Cancer Cell l’11 giugno, fornisce nuove informazioni sulle cellule staminali tumorali e su come il cancro elude il nostro sistema immunitario. Sottolinea la possibilità che il target di FTO con potenti inibitori potrebbe alla fine diventare un trattamento per alcuni tumori.
Nello studio, gli scienziati di City of Hope hanno dimostrato che i due nuovi composti inibitori delle FTO che hanno creato hanno avuto potenti effetti anti-tumorali e hanno sostanzialmente migliorato la sopravvivenza globale nei topi con LMA o un tumore solido come il cancro al seno.
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Si stima che 11.200 persone moriranno a causa della LMA nel 2020. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni è del 29%, secondo i dati SEER del National Institutes of Health. Il cancro al seno è il secondo tumore più comune tra le donne statunitensi.
Chen e i suoi colleghi hanno raccolto la necessità di affrontare questi grandi problemi. Il laboratorio di Chen conduce ricerche sulla modifica dell’RNA nel cancro da otto anni ed è un pioniere in questo campo, sviluppando trattamenti personalizzati che consentiranno la pratica della medicina di precisione. Il laboratorio ha iniziato a lavorare al progetto CS1 e CS2 tre anni fa, quando Chen è arrivato per la prima volta a City of Hope.
Il team di Chen ha osservato che molti malati di cancro o non rispondono ai trattamenti attualmente disponibili come la chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia, o che hanno risposto alle terapie all’inizio, ma hanno avuto recidive in seguito a causa di cellule staminali rigeneranti il cancro e la fuga di cellule tumorali dalla nostra sorveglianza immunitaria.
Si scopre che la modifica alle FTO o l’utilizzo di piccole molecole per inibire le FTO interrompe la catena di approvvigionamento che consente al cancro di svilupparsi e progredire. Gli studi hanno dimostrato che il trattamento con una dose relativamente bassa di CS1 o CS2 (5 mg / kg / die 10 volte a giorni alterni) potrebbe, quanto meno, raddoppiare la sopravvivenza mediana nei modelli murini con LMA. CS1 è diventato più potente dopo che il laboratorio di Chen ha modificato la molecola in modo da poter aggirare alcune barriere che non gradiscono le molecole a base d’acqua.
“Il nostro studio suggerisce che la combinazione del trattamento con inibitori FTO con altre terapie, migliorerà i risultati dei pazienti perché questo metodo sradicherà le cellule staminali tumorali e i meccanismi che sopprimono il sistema immunitario”, ha affermato Rui Su, Ph.D., autore principale dello studio e Professore presso il Dipartimento di biologia dei sistemi del Beckman Research Institute di City of Hope.
CS1 e CS2 impediscono alle proteine FTO di connettersi con gli RNA messaggeri target, inclusi i geni cancerogeni MYC e CEBPA, nonché il gene del checkpoint immunitario LILRB4.
Poiché CS1 (bisantrene) e CS2 (brequinar) sono stati testati in più studi clinici per altri obiettivi, Chen e i suoi colleghi ritengono che questa ricerca proseguirà rapidamente negli studi clinici. Il National Institutes of Health (NIH) ha già finanziato il prossimo passo: il laboratorio Chen sta lavorando per ottimizzare ulteriormente CS1 e CS2 per sviluppare composti inibitori delle FTO migliorati che sono più efficaci con effetti collaterali minimi per l’uomo.
Fonte: Cancer Cell