(Ictus-Immagine:lo splicing AIF3 innesca la neurodegenerazione e la perdita di neuroni nel cervello di un topo, mostrata nella corteccia (arancione e rosa), nell’ippocampo (verde) e nel talamo (blu). Credito: UT Southwestern Medical Center).
I ricercatori del Peter O’Donnell Jr. Brain Institute dell’UT Southwestern hanno identificato una nuova proteina implicata nella morte cellulare che fornisce un potenziale bersaglio terapeutico che potrebbe prevenire o ritardare la progressione delle malattie neurodegenerative a seguito di un ictus.
Scienziati dei dipartimenti di patologia, neurologia, biochimica e farmacologia dell’UTSW hanno identificato e denominato AIF3, una forma alternativa del fattore di induzione dell’apoptosi (AIF), una proteina fondamentale per il mantenimento della normale funzione mitocondriale. Una volta rilasciato dai mitocondri, l’AIF innesca processi che inducono un tipo di morte cellulare programmata.
In uno studio pubblicato sulla rivista Molecular Neurodegeneration, il team della UT Southwestern ha collaborato con i ricercatori della Johns Hopkins University School of Medicine e ha scoperto che, a seguito di un ictus, il cervello passa dalla produzione di AIF alla produzione di AIF3. I ricercatori hanno anche riferito che l’ictus innesca un processo noto come splicing alternativo, in cui una parte delle istruzioni che codificano AIF viene rimossa, con conseguente produzione di AIF3. Lo splicing difettoso può causare malattie, ma la modifica del processo di splicing può offrire il potenziale per nuove terapie.
Sia nel tessuto cerebrale umano che nei modelli murini sviluppati dai ricercatori, i livelli di AIF3 erano elevati dopo un ictus. Nei topi, la produzione di AIF3 indotta da ictus ha portato a una grave neurodegenerazione progressiva, suggerendo un potenziale meccanismo per un grave effetto collaterale dell’ictus osservato in alcuni pazienti. L’ictus è stato riconosciuto come la seconda causa più comune di demenza e si stima che il 10% dei pazienti colpiti da ictus sviluppi neurodegenerazione post-ictus entro un anno.
Il meccanismo molecolare alla base della neurodegenerazione indotta dallo splicing di AIF3 comporta l’effetto combinato di perdere la forma originale di AIF oltre a ottenere l’AIF3 alterato, portando sia alla disfunzione mitocondriale che alla morte cellulare.
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“Lo splicing AIF3 causa disfunzione mitocondriale e neurodegenerazione“, afferma l’autore senior Yingfei Wang, Ph.D., assistente Professore di patologia e neurologia e membro dell’O’Donnell Brain Institute. “Il nostro studio fornisce uno strumento prezioso per comprendere il ruolo dello splicing AIF3 nel cervello e un potenziale bersaglio terapeutico per prevenire o ritardare il progresso delle malattie neurodegenerative”.
I risultati sono importanti per comprendere gli effetti collaterali dell’ictus, che colpisce quasi 800.000 residenti negli Stati Uniti ogni anno. L’ictus uccide una persona ogni quattro minuti, secondo i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e circa un decesso su sei per malattie cardiovascolari è attribuito all’ictus, con gli ictus ischemici che rappresentano circa l’87% di tutti i casi. Le principali cause di ictus includono ipertensione, colesterolo alto, fumo, obesità e diabete. L’ictus colpisce anche in modo sproporzionato alcune popolazioni e si verifica più spesso negli uomini, sebbene più donne che uomini muoiano per ictus. Le popolazioni ispaniche hanno visto un aumento dei tassi di mortalità dal 2013, mentre altre popolazioni no.
Spiegano gli autori:
“Il fattore che induce l’apoptosi (AIF), come la flavoproteina mitocondriale, svolge un ruolo fondamentale nella bioenergetica mitocondriale che è fondamentale per la sopravvivenza cellulare e media anche la morte cellulare indipendente dalla caspasi una volta che viene rilasciata dai mitocondri e traslocata al nucleo sotto ictus ischemico o malattia neurodegenerativa. Sebbene sia stata implicata una regolazione alternativa dello splicing di AIF, rimane sconosciuto quale isoforma di splicing AIF sarà indotta in condizioni patologiche e come influenzi le funzioni mitocondriali e la neurodegenerazione nel cervello adulto. Abbiamo identificato una nuova isoforma di splicing AIF inducibile dalla malattia AIF3 nel cervello e stabilito un modello murino di splicing AIF3. La scoperta dell’isoforma AIF3 e l’istituzione del modello murino di splicing AIF3 possono fornire uno strumento prezioso per comprendere il ruolo dello splicing AIF3 nel cervello invecchiato e un potenziale bersaglio terapeutico per prevenire o ritardare il progresso delle malattie neurodegenerative”.
