(Ictus-Immagine Credit Public Domain).
In una sorprendente scoperta, i ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) hanno identificato un meccanismo che protegge il cervello dagli effetti dell’ipossia, una privazione dell’ossigeno potenzialmente letale. Questa scoperta fortuita, che riportano su Nature Communications, potrebbe aiutare nello sviluppo di terapie per ictus, nonché lesioni cerebrali che possono derivare da arresto cardiaco, tra le altre condizioni.
“Tuttavia, questo studio è iniziato con un obiettivo molto diverso”, spiega l’autore senior Fumito Ichinose, MD, Ph.D., medico presso il Dipartimento di Anestesia, terapia intensiva e medicina del dolore presso MGH e ricercatore principale. Un’area di interesse per Ichinose e il suo team è lo sviluppo di tecniche per indurre l’animazione sospesa, cioè mettere temporaneamente in attesa le funzioni vitali di un essere umano, con la capacità di “risvegliarle” in seguito. Questo stato dell’essere sarebbe simile a quello che sperimentano gli orsi e altri animali durante il letargo. Ichinose ritiene che la capacità di indurre in modo sicuro l’animazione sospesa potrebbe avere preziose applicazioni mediche, come mettere in pausa i processi vitali di un paziente con una malattia incurabile fino a quando non viene trovata una terapia efficace.
Uno studio del 2005 ha rilevato che l’inalazione di un gas chiamato idrogeno solforato ha fatto entrare i topi in uno stato di animazione sospesa. L’idrogeno solforato, che ha l’odore di uova marce, è talvolta chiamato “gas di fogna”. La privazione dell’ossigeno nel cervello di un mammifero porta ad un aumento della produzione di idrogeno solforato. Poiché questo gas si accumula nel tessuto, l’idrogeno solforato può arrestare il metabolismo energetico nei neuroni e farli morire. La privazione dell’ossigeno è un segno distintivo dell’ictus ischemico, il tipo più comune di ictus e di altre lesioni al cervello.
Nello studio pubblicato su Nature Communications, Ichinose e il suo team si sono inizialmente proposti di apprendere cosa succede quando i topi sono esposti ripetutamente all’idrogeno solforato, per un periodo prolungato. All’inizio, i topi sono entrati in uno stato simile all’animazione sospesa: la loro temperatura corporea è scesa ed erano immobili. “Ma, con nostra sorpresa, i topi sono diventati molto rapidamente tolleranti agli effetti dell’inalazione di idrogeno solforato“, afferma Ichinose. “Entro il quinto giorno, hanno agito normalmente e non erano più influenzati dall’idrogeno solforato”.
Spiegano gli autori:
“Il cervello dei mammiferi è altamente vulnerabile alla privazione dell’ossigeno, ma il meccanismo alla base della sensibilità del cervello all’ipossia è compreso in modo incompleto. L’ipossia induce l’accumulo di idrogeno solforato, un gas che inibisce la respirazione mitocondriale. Qui, mostriamo che, nei topi, nei ratti e negli scoiattoli di terra naturalmente tolleranti all’ipossia, la sensibilità del cervello all’ipossia è inversamente correlata ai livelli di solfuro: chinone ossidoreduttasi (SQOR) e alla capacità di catabolizzare il solfuro. Silenziare SQOR ha aumentato la sensibilità del cervello all’ipossia, mentre l’espressione SQOR neurone-specifica ha prevenuto l’accumulo di solfuro indotto dall’ipossia, l’insufficienza bioenergetica e la lesione cerebrale ischemica. L’esclusione di SQOR dai mitocondri ha aumentato la sensibilità all’ipossia non solo nel cervello, ma anche nel cuore e nel fegato. Lo scavenging farmacologico del solfuro ha mantenuto la respirazione mitocondriale nei neuroni ipossici e ha reso i topi resistenti all’ipossia. Questi risultati illuminano il ruolo critico del catabolismo dei solfuri nell’omeostasi energetica durante l’ipossia e identificano un bersaglio terapeutico per la lesione cerebrale ischemica”.
È interessante notare che i topi che sono diventati tolleranti all’idrogeno solforato sono stati anche in grado di tollerare una grave ipossia. Cosa ha protetto questi topi dall’ipossia? Il gruppo di Ichinose sospettava che gli enzimi nel cervello che metabolizzano il solfuro potessero essere responsabili. I ricdercatori hanno scoperto che i livelli di un enzima, chiamato solfuro: chinone ossidoreduttasi (SQOR), aumentavano nel cervello dei topi quando respiravano idrogeno solforato per diversi giorni di seguito. Hanno ipotizzato che SQOR abbia un ruolo nella resistenza all’ipossia.
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C’erano forti prove per questa ipotesi in natura. Ad esempio, i mammiferi femmine sono noti per essere più resistenti dei maschi agli effetti dell’ipossia e i primi hanno livelli più elevati di SQOR. Quando i livelli di SQOR vengono ridotti artificialmente nelle femmine, diventano più vulnerabili all’ipossia. (Gli estrogeni possono essere responsabili dell’aumento osservato dell’SQOR, poiché la protezione dagli effetti avversi dell’ipossia viene persa quando le ovaie produttrici di estrogeni di un mammifero femmina vengono rimosse). Inoltre, alcuni animali in letargo, come lo scoiattolo di terra, sono altamente tolleranti all’ipossia, che consente loro di sopravvivere mentre il metabolismo del loro corpo rallenta durante l’inverno. Il cervello di un tipico scoiattolo di terra ha 100 volte più SQOR di quello di un ratto di dimensioni simili.
Nel frattempo, quando Ichinose e colleghi hanno aumentato artificialmente i livelli di SQOR nel cervello dei topi, “hanno sviluppato una solida difesa contro l’ipossia”, spiega Ichinose. Il suo team ha aumentato il livello di SQOR utilizzando la terapia genica, un approccio tecnicamente complesso e non pratico. D’altra parte, Ichinose e i suoi colleghi hanno dimostrato che il solfuro “scavenging”, utilizzando un farmaco sperimentale chiamato SS-20, riduceva i livelli di gas, risparmiando così il cervello dei topi quando venivano privati dell’ossigeno.
“Il cervello umano ha livelli molto bassi di SQOR, il che significa che anche un modesto accumulo di idrogeno solforato può essere dannoso”, afferma Ichinose. “Speriamo che un giorno avremo farmaci che potrebbero funzionare come SQOR nel corpo“, dice, riferendo che il suo laboratorio sta studiando SS-20 e molti altri candidati. Tali farmaci potrebbero essere usati per trattare gli ictus ischemici, così come i pazienti che hanno subito un arresto cardiaco, che può portare all’ipossia. Il laboratorio di Ichinose sta anche studiando come l’idrogeno solforato influisce su altre parti del corpo. Ad esempio, è noto che l’idrogeno solforato si accumula in altre condizioni, come alcuni tipi di sindrome di Leigh, un disturbo neurologico raro, ma grave che di solito porta alla morte precoce. “Per alcuni pazienti”, dice Ichinose, “il trattamento con uno scavenger di solfuro potrebbe salvare la vita”.
Fonte: Nature
