(IBD-Immagine Credit Public Domain).
La malattia infiammatoria intestinale (IBD) è una condizione in cui l’infiammazione si sviluppa nel tratto gastrointestinale ed è associata a piaghe e ulcere. La condizione ha due tipi distinti: morbo di Crohn e colite ulcerosa. La colite indotta da destrano sodio solfato (DSS) è un modello di colite ulcerosa ed è generalmente utilizzata per chiarire la patologia dell’IBD e valutare le terapie. Per quanto riguarda la patologia della colite indotta da DSS, è stato dimostrato che il sistema immunitario partecipa alla gravità della malattia, cioè, nella maggior parte dei casi, la risposta immunitaria è coinvolta nell’esacerbazione delle citochine infiammatorie che inducono la colite e di varie chemochine.
Gli oppioidi sono una classe di sostanze che controllano sensazioni come il dolore e le emozioni negli animali. Anche se gli oppioidi di origine vegetale come la morfina sono i più conosciuti, anche altre molecole di oppioidi come le endorfine possono essere sintetizzate dall’organismo o sviluppate artificialmente nei laboratori. Gli oppioidi esercitano le loro azioni legandosi ai recettori oppioidi presenti sulla superficie delle cellule. Mentre in precedenza si pensava che i recettori degli oppioidi fossero limitati al sistema nervoso centrale (SNC), la loro recente scoperta in altre parti del corpo ha sollevato domande sui loro effetti in altre parti del corpo, incluso il sistema immunitario.
In un recente studio pubblicato su Frontiers in Immunology, il Prof. Chiharu Nishiyama, Kazuki Nagata e Ayumi Okuzumi della Tokyo University of Science e il Prof. Hiroshi Nagase dell’Università di Tsukuba hanno tentato di comprendere gli effetti degli oppioidi sul sistema immunitario. Hanno testato gli effetti di KNT-127, un oppioide sintetizzato artificialmente che attiva i recettori degli oppioidi delta, sulle risposte immunitarie in esperimenti su animali vivi e colture cellulari.
Immagine: schema degli effetti degli agonisti DOR sulle risposte immunitarie. La somministrazione sistemica di un agonista selettivo del DOR KNT-127 e la somministrazione periferica (diversa dal sistema nervoso centrale) di un agonista del DOR YNT-2715 hanno migliorato la colite, ma la somministrazione intraventricolare di KNT-127 non ha causato un effetto apparente sulla colite (in alto). KNT-127 ha soppresso le risposte infiammatorie dei macrofagi e ha aumentato i numeri di Treg in vivo e in vitro (in basso). Credito: DOI: 10.3389/fimmu.2021.730706
Quando i topi con malattia infiammatoria intestinale (IBD) sono stati trattati con KNT-127, hanno mostrato una riduzione della gravità della colite, una forma di infiammazione del colon, indicata da una minore perdita di peso e atrofia del colon e da un miglioramento dei punteggi di attività della malattia. Risultati simili sono stati ottenuti anche in un modello di recupero, confermando gli effetti benefici di KNT-127 contro l’infiammazione del colon.
Sebbene questi risultati fossero promettenti, incombeva ancora un importante avvertimento. “Prima di procedere con ulteriori esperimenti, abbiamo dovuto escludere il ruolo dei recettori oppioidi del SNC negli effetti antinfiammatori di KNT-127″, afferma il Prof. Nishiyama, ricercatore principale dello studio. Per risolvere questo problema, i ricercatori hanno eseguito esperimenti simili con YNT-2715, un KNT-127 periferico che non può passare dal sangue al cervello. I risultati erano simili a quelli osservati con KNT-127, confermando che i suoi effetti antinfiammatori erano effettivamente indipendenti dal SNC.
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Incoraggiato da ciò, il gruppo ha esaminato altri effetti immuno-correlati del trattamento con KNT-127 nel modello di colite. Hanno scoperto che durante la progressione della malattia, l’oppioide riduceva i livelli sierici di IL-6, un fattore proinfiammatorio, riducendo anche il numero di macrofagi nei linfonodi mesenterici (MLN). È interessante notare che hanno anche osservato un aumento del numero di cellule T regolatorie (Treg) nei linfonodi mesenterici MLN. Insieme, i loro risultati hanno mostrato che KNT-127 sopprime l’infiammazione causata dai macrofagi durante la progressione della malattia e migliora la risposta antinfiammatoria dovuta alle Tregs durante il recupero.
Infine, per comprendere gli effetti diretti di KNT-127 sulle cellule immunitarie, i ricercatori hanno eseguito esperimenti in vitro in cui hanno trattato con il farmaco i macrofagi derivati dal midollo osseo o le cellule T della milza. I risultati erano coerenti con quelli degli esperimenti sugli animali, rivelando un aumento della secrezione dei segnali pro-infiammatori e un maggiore sviluppo di Tregs in risposta al trattamento con KNT-127.
Complessivamente, i risultati hanno dimostrato che KNT-127 può agire direttamente sulle cellule immunitarie e ridurre la gravità dell’infiammazione, ed è per questo un buon candidato per il trattamento della malattia infiammatoria intestinale. “Molte persone in tutto il mondo soffrono di malattie legate all’infiammazione del colon e finora mancano strategie di trattamento ottimali. I nostri risultati mostrano che KNT-127 e altri attivatori dei recettori oppioidi potrebbero essere opzioni terapeutiche promettenti per tali malattie”, afferma il Prof. Nagase, principale sviluppatore di farmaci dietro l’oppioide sintetico, avvertendo anche della strada ancora lunga da percorrere. “Naturalmente, prima che questi farmaci vengano utilizzati clinicamente, saranno necessari ulteriori esperimenti per chiarire come esercitano le loro funzioni immunomodulanti e quali sono i loro effetti su altre malattie immunitarie”.
Tuttavia, la Prof.ssa Nishiyama e il suo team sono fiduciosi che il loro studio rappresenti un’importante pietra miliare, non solo per il trattamento dell’IBD, ma anche per la nostra comprensione “dell’asse cervello-intestino”—l’interrelazione tra cervello e funzione intestinale—che ha ricevuto crescente attenzione negli ultimi anni.
“Oggi sappiamo che una cattiva salute mentale ha manifestazioni fisiche. Ad esempio, lo stress peggiora l’infiammazione nell’intestino, che a sua volta influisce sulla salute del cervello. I nostri risultati sugli effetti immuno-correlati degli oppioidi, che comunemente agiscono sul cervello, sono un passo verso la scoperta dei meccanismi biologici che governano la relazione reciproca della salute dell’intestino e del sistema immunitario con il sistema nervosoi centrale SNC”, afferma Nishiyama.
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