I ricercatori del Francis Crick Institute, in collaborazione con l’UCL e l’Imperial College di Londra, hanno scoperto un nuovo percorso biologico che è uno dei principali motori della malattia infiammatoria intestinale (IBD) e delle condizioni correlate e che può essere preso di mira utilizzando i farmaci esistenti.
Circa il 5% della popolazione mondiale e una persona su dieci nel Regno Unito, sono attualmente affette da una malattia autoimmune, come l’IBD, il termine generico per indicare il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Queste malattie stanno anche diventando più comuni, con oltre mezzo milione di persone che vivranno con la IBD nel Regno Unito a partire dal 2022, quasi il doppio delle 300.000 precedentemente stimate.
Nonostante la crescente prevalenza, i trattamenti attuali non funzionano in tutti i pazienti e i tentativi di sviluppare nuovi farmaci spesso falliscono a causa della nostra comprensione incompleta delle cause delle IBD.
Nella ricerca pubblicata su Nature, gli scienziati del Crick hanno viaggiato in un “deserto genetico” – un’area del DNA che non codifica per proteine - che è stato precedentemente collegato all’IBD e a molte altre malattie autoimmuni.
Hanno scoperto che questo deserto genetico contiene un “potenziatore”, una sezione di DNA che è come un quadrante del volume per i geni vicini, in grado di aumentare la quantità di proteine che producono. Il team ha scoperto che questo particolare potenziatore era attivo solo nei macrofagi, un tipo di cellula immunitaria nota per essere importante nelle malattie infiammatorie intestinali e ha potenziato un gene chiamato ETS2, con livelli più elevati correlati a un rischio più elevato di malattia.
Usando l’editing genetico, gli scienziati hanno dimostrato che ETS2 era essenziale per quasi tutte le funzioni infiammatorie nei macrofagi, comprese molte che contribuiscono direttamente al danno tissutale nelle IBD. Sorprendentemente, il semplice aumento della quantità di ETS2 nei macrofagi a riposo li ha trasformati in cellule infiammatorie che somigliavano molto a quelle dei pazienti con IBD.
Il team ha inoltre scoperto che molti altri geni precedentemente collegati alle IBD fanno parte del percorso ETS2, fornendo un’ulteriore prova del fatto che si tratta di una delle principali cause delle IBD.
ETS2 come bersaglio del trattamento
Non esistono farmaci specifici che bloccano ETS2, quindi il team ha cercato farmaci che potrebbero ridurne indirettamente l’attività. Hanno scoperto che si prevedeva che gli inibitori MEK, farmaci già prescritti per altre condizioni non infiammatorie, disattivassero gli effetti infiammatori dell’ETS2.
I ricercatori hanno poi messo alla prova questo aspetto e hanno scoperto che questi farmaci non solo hanno ridotto l’infiammazione nei macrofagi, ma anche nei campioni intestinali di pazienti con IBD.
Poiché gli inibitori del MEK possono avere effetti collaterali in altri organi, i ricercatori stanno ora lavorando con LifeArc per trovare modi per somministrare gli inibitori del MEK direttamente ai macrofagi.
James Lee, capogruppo del Laboratorio che studia i meccanismi genetici delle malattie del Crick e consulente gastroenterologo del Royal Free Hospital e dell’UCL, che ha guidato la ricerca, ha affermato: “L’IBD di solito si sviluppa nei giovani e può causare sintomi gravi che interrompono l’istruzione, relazioni sociali, vita familiare e occupazione e per questo sono urgentemente necessari trattamenti migliori. Utilizzando la genetica come punto di partenza, abbiamo scoperto un percorso che sembra svolgere un ruolo importante nell’IBD e in altre malattie infiammatorie. In modo entusiasmante, abbiamo dimostrato che questo può essere preso di mira a livello terapeutico e ora stiamo lavorando su come garantire che questo approccio sia sicuro ed efficace per il trattamento delle persone in futuro“.
Christina Stankey, Ph.D. studente del Crick e primo autore insieme a Christophe Bourges e Lea-Maxie Haag, ha affermato: “L’IBD e altre condizioni autoimmuni sono davvero complesse, con molteplici fattori di rischio genetici e ambientali, quindi per trovare uno dei percorsi centrali e mostrare come questo può essere risolto con un farmaco esistente, è un enorme passo avanti“.
I partecipanti volontari del NIHR BioResource, con e senza IBD, hanno fornito campioni di sangue che hanno contribuito a questa ricerca. I ricercatori hanno lavorato con collaboratori in tutto il Regno Unito e in Europa.
Ruth Wakeman, Direttore dei servizi, advocacy presso Crohn’s & Colitis UK, ha affermato: “Ogni anno, a più di 25.000 persone viene diagnosticata una malattia infiammatoria intestinale. Il Crohn e la colite sono condizioni complesse che durano tutta la vita, per le quali non esiste una cura, ma ricerche come questa ci stanno aiutando a rispondere ad alcune delle grandi domande su cosa le causa. Più riusciamo a comprendere la malattia infiammatoria intestinale, più è probabile che saremo in grado di aiutare i pazienti a convivere bene con queste condizioni. Questa ricerca rappresenta un passo davvero entusiasmante verso la possibilità di un mondo libero un giorno dal morbo di Crohn e dalla colite“.
Ulteriori informazioni: perché ci siamo evoluti per portare una variante genetica legata all’infiammazione cronica?
La cosa insolita della variante della malattia nel potenziatore ETS2 è che è molto comune, con circa il 95% delle persone con IBD che ne portano una o due copie.
Pontus Skoglund e Leo Speidel dell’Ancient Genomics Laboratory del Crick, che studia il DNA antico, hanno lavorato con James per far luce su quando questa variante genetica è apparsa per la prima volta, dimostrando che è incredibilmente vecchia, da almeno 500.000 a un milione di anni, ed era presente anche nei Neanderthal e in altri esseri umani arcaici.
Immagine: micrografia che mostra l’infiammazione dell’intestino crasso in un caso di malattia infiammatoria intestinale. Biopsia del colon. Credito: Wikipedia/CC BY-SA 3.0
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I ricercatori hanno scoperto che il motivo per cui questa variante rimane così comune è perché l’attivazione di ETS2 sembra essere una parte importante della risposta precoce all’infezione batterica. Prima degli antibiotici, questo potrebbe aver avuto un effetto protettivo durante le infezioni, motivo per cui così tanti di noi portano ancora oggi questa variante di rischio e perché è ancora più comune nelle regioni con alti tassi di malattie infettive.
Immagine Credit Public Domain.
Fonte:Nature
