Per la prima volta, gli scienziati hanno progettato una terapia combinata con i fagi che può mirare con precisione e sopprimere i batteri intestinali associati alle malattie infiammatorie intestinali (IBD). Presentato il 4 agosto sulla rivista Cell, il lavoro mostra la possibilità di utilizzare i fagi per il trattamento di malattie associate al microbiota intestinale.
Il problema più grande nell’applicazione delle terapie fagiche è che c’è una costante corsa agli armamenti tra batteri e fagi“, afferma Eran Elinav, Direttore del dipartimento di immunologia dei sistemi, dell’Istituto di scienze Weizmann e della divisione microbioma e cancro, Centro Nazionale Tedesco contro il cancro (DKFZ) e autore corrispondente dello studio. “Se si applica un singolo fago su un batterio, è probabile che il batterio svilupperebbe meccanismi di resistenza molto rapidamente. A nostra conoscenza, siamo i primi a utilizzare una terapia combinata di fagi somministrata per via orale contro un commensale intestinale che contribuisce alla malattia, mentre affrontiamo l’enorme problema della resistenza ai fagi e il trattamento di una malattia non trasmissibile”.
L’IBD comprende un gruppo di disturbi infiammatori cronici dell’intestino che colpiscono milioni di persone nel mondo. Sebbene la causa dell’IBD rimanga poco chiara, ricerche precedenti hanno suggerito che alcuni batteri nell’intestino sono collegati alla malattia. I ricercatori hanno provato a usare antibiotici, ma queste terapie non sono sufficientemente specifiche o efficaci. Gli antibiotici uccidono i batteri intestinali amici insieme a quelli patogeni, possono causare effetti negativi e dare origine a batteri resistenti agli antibiotici .
“Questo studio proof-of-concept utilizza i fagi come arma di precisione per sopprimere un gruppo di ceppi commensali che contribuiscono all’IBD”, afferma Elinav. “Ma la nostra visione è che questa nuova modalità potrebbe essere potenzialmente sviluppata e applicata contro una serie di altri bug associati alle IBD e anche contro commensali coinvolti con altre malattie, tra cui obesità, diabete, cancro, malattie neurodegenerative e altro ancora”.
Il team di Elinav, in collaborazione con un gruppo di scienziati internazionali e la società spinoff di terapia fagica BiomX Ltd del Weizmann Institute of Science hanno confrontato le composizioni del microbiota intestinale di 537 pazienti con IBD con controlli sani arruolati in studi di coorte in Francia, Israele, Stati Uniti e Germania . Il team ha scoperto che i pazienti con IBD, nonostante le loro differenze geografiche, etniche e dietetiche, tendono ad avere un gruppo di ceppi di Klebsiella pneumoniae (Kp) arricchito nell’intestino, specialmente in coloro che stanno vivendo riacutizzazioni della malattia. Durante il trapianto del Kp nei topi, il team ha scoperto che i topi hanno sviluppato una grave infiammazione intestinale e danni ai tessuti, suggerendo che questi ceppi di Kp possono contribuire al peggioramento dell’IBD.
Successivamente, Elinav e il suo team hanno scansionato e isolato migliaia di batteriofagi da campioni ambientali. I batteriofagi sono virus che possono colpire e infettare i batteri. Hanno identificato circa 40 fagi che sembrano essere efficaci contro i ceppi di Kp che contribuiscono all’IBD, compresi i ceppi che hanno già sviluppato resistenza ai fagi.
Il team ha testato i fagi in vari gruppi come potenziale trattamento cocktail contro i ceppi Kp che contribuiscono all’IBD. “In queste combinazioni di fagi, ciascuno dei fagi utilizza un recettore diverso per entrare nei batteri e li uccide attraverso meccanismi diversi. Anche se i batteri mutano, rendendo resistente uno dei loro recettori, ci saranno dei backup”, dice Elinav. “Un design efficace del cocktail può impedire la formazione e la diffusione di batteri resistenti ai fagi”, aggiunge.
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Elinav e il suo team hanno scoperto la combinazione di fagi più efficace, che contiene cinque fagi, nel sopprimere i ceppi Kp nella provetta, così come nei modelli IBD di topi, dove il cocktail di fagi ha attenuato l’infiammazione e il danno tissutale.
Il team ha ulteriormente testato due fagi rappresentativi di questo cocktail in uno studio clinico di fase I che coinvolge 18 volontari sani. L’esperimento ha mostrato che i fagi possono sopravvivere a livelli elevati e rimanere attivi in tutto il tratto gastrointestinale se assunti con antiacidi senza influire sul microbiota circostante. I partecipanti non hanno avuto eventi avversi gravi correlati al trattamento.
Il team prevede di testare ulteriormente il cocktail di 5 fagi in un successivo studio di fase II che comprende i pazienti con IBD che ospitano i ceppi Kp che contribuiscono alla malattia. Inoltre, Elinav e il suo team stanno lavorando per identificare i batteri associati ad altre malattie e per sviluppare efficaci terapie combinate di fagi contro di essi.
“Quello che immaginiamo è una pipeline medica di precisione”, afferma Elinav. “Utilizzandola, possiamo caratterizzare i batteri patogeni di una persona che soffre di una malattia correlata al microbiota intestinale e quindi applicare una terapia fagica che adattata a quell’individuo per sopprimere i batteri“.
Fonte:Cell
