Sotto la supervisione di quattro professori dei dipartimenti di Gastroenterologia ed Epatologia e Patologia e Biologia Medica dell’UMCG, Bourgonje ha condotto una ricerca di dottorato sul valore predittivo dei biomarcatori per le malattie infiammatorie intestinali (IBD) come il morbo di Crohn e la colite ulcerosa.
Tra le molte altre interessanti scoperte, il ricercatore ha identificato un nuovo importante biomarcatore che è in grado di riflettere la gravità dell’infiammazione intestinale nei pazienti con IBD e potrebbe avere un grande potenziale per lo sviluppo di un test di monitoraggio domiciliare per i pazienti con IBD. Sfruttando i dati della coorte basata sulla popolazione di Lifelines, Bourgonje sta anche svolgendo attivamente ricerche sull’IBD preclinico, ovvero identificando i primi biomarcatori della malattia per poter prevedere quali individui sono ad alto rischio di sviluppare IBD in futuro.
Biomarcatori per malattie infiammatorie intestinali
Le malattie infiammatorie intestinali sono malattie infiammatorie croniche del tratto gastrointestinale. L’IBD è caratterizzata da un decorso alternato della malattia notoriamente difficile da prevedere e da trattare adeguatamente. L’eziologia e il decorso della malattia sono complessi, eterogenei e imprevedibili, con quadri clinici variabili: alcuni pazienti sperimentano frequenti episodi di malattia attiva che causano sintomi invalidanti, mentre altri rimangono in remissione a lungo termine dopo essere stati adeguatamente trattati. Pertanto, vi è un urgente bisogno di “biomarcatori”; si tratta di sostanze o indicatori biologici che possono riflettere un particolare stato o condizione medica del corpo umano. I biomarcatori possono aiutare nella diagnosi precoce della malattia, nella valutazione dell’attività e delle complicanze della malattia e nella previsione dell’efficacia del trattamento. Pertanto, i biomarcatori possono essere preziosi per migliorare l’assistenza clinica rendendola più efficiente e adatta ai pazienti con IBD. Inoltre, i biomarcatori possono essere utilizzati anche per valutare gli effetti di trattamenti nutrizionali e medici (a base di farmaci). L’obiettivo della ricerca di Arno Bourgonje era identificare e applicare biomarcatori nei pazienti con IBD, con particolare attenzione ai meccanismi patologici sottostanti coinvolti.
Il nuovo biomarcatore riflette la gravità dell’infiammazione intestinale nei pazienti con IBD
Uno dei biomarcatori ampiamente studiati da Bourgonje riguarda la produzione delle cosiddette “specie reattive dell’ossigeno” nel corpo umano. Queste sono molecole altamente reattive rilasciate durante la produzione di energia nelle cellule dei mammiferi. Queste specie reattive dell’ossigeno possono portare a gravi danni cellulari e molecolari, un fenomeno noto anche come “stress ossidativo”. Lo stress ossidativo può essere parzialmente contrastato dagli antiossidanti. Durante l’infiammazione intestinale, tuttavia, le specie reattive dell’ossigeno vengono prodotte in modo eccessivo, con conseguenti danni ai tessuti. In queste circostanze, tuttavia, la disponibilità di antiossidanti nel corpo umano è insufficiente, il che non aiuterebbe ad attenuare lo stress ossidativo.
Bourgonje ha studiato la potenziale utilità della capacità antiossidante circolante misurando i cosiddetti “tioli liberi”. I tioli liberi sono sostanze antiossidanti che proteggono dallo stress ossidativo eliminando le specie reattive. La sua ricerca mostra per la prima volta che i pazienti con IBD hanno concentrazioni significativamente più basse di tioli liberi nel sangue rispetto agli individui sani; questo sembrava essere il caso anche nei pazienti che erano in remissione clinica (cioè, in assenza di sintomi), indicando la presenza di stress ossidativo subclinico.
È interessante notare che Bourgonje ha dimostrato che i tioli liberi nel sangue sono strettamente correlati alla gravità dell’infiammazione intestinale osservata durante l’esame endoscopico in pazienti con IBD: più bassi sono i livelli di tioli liberi, più grave era il grado di infiammazione intestinale osservato dall’esame endoscopico degli intestini. Pertanto, questo biomarcatore è stato in grado di riflettere accuratamente il grado di attività della malattia ed è presumibilmente anche superiore ai biomarcatori attualmente utilizzati. È importante sottolineare che determinare il grado di attività della malattia nei pazienti con IBD è molto importante, poiché questa informazione è cruciale per il processo decisionale terapeutico.
Un dispositivo di campionamento con la puntura del dito per determinare l’attività della IBD
La ricerca di follow-up attualmente in corso, si basa su questi importanti risultati. Bourgonje dice: “Prima di tutto, il valore di questo biomarcatore deve essere confermato in altre popolazioni di pazienti, anche di diverse regioni geografiche. Attualmente sto lavorando sia nell’UMCG che in collaborazione con un gruppo di ricercatori australiani per convalidare il valore dei tioli in circolazione in un gruppo molto ampio di pazienti con IBD. Contemporaneamente, stiamo anche lavorando con ricercatori dell’Università di Twente (Enschede, Paesi Bassi) per sviluppare un cosiddetto “lab-on-a-chip”, che è un dispositivo progettato per l’integrazione di vari test di laboratorio su un singolo chip.
In un tale dispositivo, usando solo una goccia di sangue, la concentrazione di tioli liberi nel sangue come riflesso della capacità antiossidante potrebbe essere determinata facilmente, rapidamente e in modo sicuro. Alla fine, questo dovrebbe portare preferibilmente a un test che in futuro consentirebb ai pazientie di monitorare il loro grado di infiammazione intestinale a casa usando una puntura del dito. Bourgonje dice: “Anche se saranno necessari molti anni di ulteriori ricerche, sappiamo che questo approccio è apprezzato da molti pazienti. Tali approcci li coinvolgono attivamente nel loro trattamento senza la necessità di un trasferimento diretto in Ospedale per sottoporsi ad esami”. Bourgonje svolge inoltre attività di ricerca con partner industriali sullo stress ossidativo nelle IBD. “Le aziende farmaceutiche stanno sviluppando farmaci per i pazienti con IBD che proteggono dallo stress ossidativo potenziando la capacità antiossidante nell’intestino. Anche se l’effettiva efficacia, sicurezza e tollerabilità di questi farmaci per i pazienti devono ancora essere dimostrate, i risultati attualmente disponibili sembrano promettenti”, dice il ricercatore.
Anticorpi unici in pazienti con IBD
Utilizzando una caratterizzazione approfondita del sistema immunitario umano, la ricerca di Bourgonje ha portato anche all’identificazione di altri biomarcatori per IBD. Il ricercatore si si è anche concentrato sugli “anticorpi” nel sangue: proteine in grado di riconoscere e neutralizzare molecole estranee (ad esempio, batteri). La sua ricerca mostra che esiste un’ampia diversità di anticorpi specifici nel sangue dei pazienti con IBD, che potrebbero potenzialmente servire come biomarcatori per la malattia. Fino ad ora, nei pazienti con IBD erano note solo poche decine di firme anticorpali specifiche. Recentemente, tuttavia, si sono rese disponibili tecniche altamente innovative e sofisticate che consentono di mappare l’amplissimo repertorio di anticorpi nell’uomo su una scala molto più ampia e dettagliata, dove è possibile mappare contemporaneamente più di 300.000 diversi tipi di risposte anticorpali.
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Chi svilupperà IBD in futuro?
Per quanto riguarda questa linea di ricerca, Bourgonje sta già lavorando a studi di follow-up. Lo studio di coorte Lifelines basato sulla popolazione raccoglie longitudinalmente ampi dati sulla salute e campioni di sangue da oltre 167.000 persone nelle parti settentrionali dei Paesi Bassi. Bourgonje spiega: “Ora stiamo esaminando retrospettivamente il sangue di individui a cui è stata attualmente diagnosticata l’IBD, ma che non era ancora stata diagnosticata quando hanno iniziato a partecipare allo studio Lifelines più di dieci o quindici anni fa”.
L‘obiettivo è cercare biomarcatori anticorpali nel sangue raccolto anni prima che fosse stabilita la diagnosi di IBD con l’obiettivo di sviluppare un test basato su anticorpi in grado di prevedere lo sviluppo della malattia. Bourgonje afferma che un tale test coinvolgerà probabilmente diversi tipi di anticorpi misurati in parallelo: “Trovo che questa parte della mia dissertazione sulla caratterizzazione dei repertori di anticorpi nell’IBD sia molto promettente perché penso che i test basati sugli anticorpi abbiano un grande potenziale per lo sviluppo di applicazioni cliniche per i pazienti con IBD. Inoltre, tali test potrebbero contribuire allo screening per IBD nelle popolazioni ad alto rischio (p. es., individui geneticamente predisposti). Ciò fornirebbe anche opportunità preventive, ad esempio attraverso interventi sullo stile di vita e sulla dieta che potrebbero aiutare a prevenire o almeno ritardare l’insorgenza della malattia”.
Caratterizzazione profonda degli anticorpi in altri stati patologici?
La rivoluzionaria tecnica per determinare i repertori anticorpali nel corpo umano potrebbe anche essere utile nel contesto di altre malattie umane. “Forse questo studio potrà creare anche opportunità per la diagnosi precoce e il trattamento di malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide, il diabete e la psoriasi”.
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