Una proteina del fattore di crescita prodotta da rare cellule immunitarie nell’intestino può proteggere dagli effetti della malattia infiammatoria intestinale (IBD), secondo una nuova scoperta dei ricercatori di Weill Cornell Medicine.
Nel loro studio, pubblicato il 31 gennaio su Nature Immunology, i ricercatori hanno scoperto che il fattore di crescita, HB-EGF, è prodotto in risposta all’infiammazione intestinale da un insieme di cellule immunoregolatrici chiamate ILC3. Queste cellule immunitarie risiedono in molti organi, compreso l’intestino, sebbene sia noto che il loro numero è esaurito nell’intestino infiammato dei pazienti con IBD.
I ricercatori hanno dimostrato in esperimenti sui topi che questo fattore di crescita può contrastare efficacemente gli effetti dannosi di un fattore chiave dell’infiammazione intestinale chiamato TNF. In tal modo, le ILC3 proteggono le cellule del rivestimento intestinale quando altrimenti morirebbero e causerebbero una violazione della barriera intestinale.
“Abbiamo scoperto un nuovo percorso cellulare che è essenziale per proteggere dall’infiammazione intestinale. Questa scoperta potrebbe portare a una migliore comprensione della patogenesi dell’IBD e di nuove strategie per trattare questa malattia”, ha affermato l’autore senior dello studio, il Dott. Gregory Sonnenberg, Professore associato di microbiologia e immunologia in medicina presso la Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia e scienziato del Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease presso Weill Cornell Medicine.
L’IBD, una categoria di malattie che include la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, presenta un’infiammazione intestinale cronica e molti potenziali effetti collaterali tra cui l’artrite e il cancro del colon-retto. La condizione sembra essere abbastanza comune negli Stati Uniti; uno studio basato su un sondaggio condotto dai ricercatori dei Centers for Disease Control and Prevention nel 2015 ha suggerito che più dell’1% della popolazione degli Stati Uniti, più di tre milioni di persone, viveva con l’IBD. I trattamenti attuali aiutano alcuni, ma non tutti i pazienti.
Il Dr. Sonnenberg e il suo laboratorio hanno scoperto in studi recenti che le ILC3 svolgono un ruolo chiave nella protezione dell’intestino da infiammazioni dannose e sono esaurite nei pazienti umani che hanno IBD o cancro al colon. Nel nuovo studio, il team ha cercato una comprensione più precisa di come le ILC3 combattono gli effetti infiammatori delle IBD.
I ricercatori in una serie iniziale di esperimenti hanno ricreato una condizione simile all’IBD nei topi utilizzando alte dosi di una proteina immunitaria infiammatoria chiamata TNF, uno dei principali fattori scatenanti dell’infiammazione nell’intestino e l’obiettivo di alcune terapie per l’IBD. In questi esperimenti hanno scoperto che le ILC3 proteggono fortemente i rivestimenti intestinali dei topi dal danno infiammatorio indotto dal TNF: i topi privi di ILC3 hanno subito danni significativamente peggiori.
Studi precedenti hanno suggerito che le ILC3 aiutano a proteggere l’intestino almeno in parte producendo una proteina immunitaria chiamata IL-22, che promuove la funzione di barriera intestinale. Tuttavia, gli esperimenti sui topi nel nuovo studio hanno indicato che l’effetto di protezione dell’intestino delle ILC3 contro il TNF funziona indipendentemente dall’IL-22.
Utilizzando una tecnica relativamente avanzata chiamata sequenziamento dell’RNA unicellulare, i ricercatori alla fine si sono concentrati sul meccanismo dell’effetto protettivo delle ILC3: la proteina del fattore di crescita HB-EGF, che hanno dimostrato potrebbe mantenere in vita le cellule del rivestimento intestinale in presenza di eccessivi TNF.
Il team ha scoperto che le ILC3 sono i produttori dominanti di HB-EGF nell’intestino. Sono stati in grado di identificare la cascata di fattori di segnalazione che si verificano a valle del TNF e fanno sì che ILC3 attivi la produzione di HB-EGF e hanno osservato la stessa cascata nelle ILC3 umane, indicando che questi risultati non sono solo specifici dei topi. I ricercatori hanno anche confermato dalle analisi del tessuto intestinale del paziente con IBD che le ILC3 che producono HB-EGF sono ridotti nelle aree di infiammazione intestinale.
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I risultati rivelano un meccanismo chiave che l’intestino utilizza normalmente per proteggersi dall’infiammazione dannosa e suggeriscono che la perdita di ILC3 è almeno una delle ragioni per cui questo meccanismo fallisce nelle IBD.
“Identificare il significato di questo percorso è un buon primo passo e ora stiamo pensando a come potremmo manipolare questo percorso a beneficio dei pazienti“, ha affermato il Dottor Sonnenberg. “La perdita di ILC3 nell’intestino delle IBD rappresenta una sfida per lo sviluppo di soluzioni terapeutiche che dipendono dalle ILC3″, ha osservato. Inoltre, sebbene il fattore di crescita HB-EGF di per sé possa essere terapeutico, anche se le ILC3 sono esaurite, l’HB-EGF è stato collegato alla crescita più rapida di una varietà di tumori.
“La nostra ricerca in corso si sta interrogando sul ruolo di questo percorso ILC3 e HB-EGF nello sviluppo del cancro del colon correlato all’infiammazione cronica“, ha affermato il primo autore dello studio, il Dottor Lei Zhou, associato post-dottorato nel laboratorio di Sonnenberg. “Sarà importante delineare gli esatti meccanismi cellulari e molecolari attraverso i quali questo nuovo percorso coordina la salute intestinale, l’infiammazione e il cancro prima di procedere con la manipolazione come strategia terapeutica“.
Fonte:EurekAlert
