Immagine: le cellule di lievito con lo stesso DNA nello stesso ambiente mostrano diverse strutture di mitocondri (verde) e nucleolo (rosso), che possono essere alla base delle cause di diversi percorsi di invecchiamento. Le punte delle freccie singole e doppie indicano due cellule con morfologie mitocondriali e nucleolari distinti.
Biologi e bioingegneri dell’Università della California di San Diego hanno svelato i meccanismi chiave dietro i misteri dell’invecchiamento. Hanno isolato due percorsi distinti che le cellule percorrono durante l’invecchiamento e hanno progettato un nuovo modo di programmare geneticamente questi processi per prolungare la durata della vita.
La ricerca è descritta il 17 luglio sulla rivista Science.
La durata della vita degli esseri umani è determinata dall’invecchiamento delle singole cellule. Per capire se cellule diverse invecchiano allo stesso ritmo e per la stessa causa, i ricercatori hanno studiato l’invecchiamento nel lievito Saccharomyces cerevisiae, un modello utilizzato per studiare i meccanismi dell’invecchiamento, compresi i percorsi di invecchiamento della pelle e delle cellule staminali.
Spiegano i ricercatori:
“Seguire il destino delle singole cellule di lievito, utilizzato per la sperimentazione, ha rivelato che l’invecchiamento è più un processo decisionale programmabile piuttosto che un semplice accumulo di eventi deleteri. Li et al. hanno condotto studi combinati a cellula singola e modelli matematici per dimostrare che le cellule di lievito hanno due diverse forme di invecchiamento: una con più silenziamento del DNA ribosomiale, in cui i nucleoli sono stati degradati, e un’altra con più accumulo di eme e trascrizione eme-dipendente, in cui i mitocondri sono stati maggiormente colpiti. La sovraespressione della lisina deacetilasi Sir2, che contribuisce al silenziamento del DNA ribosomiale, ha portato a un terzo destino dell’invecchiamento cellulare in cui è stata estesa la durata media della vita. Se altre cellule invecchiano in modo simile, questo studio potrebbe fornire nuovi modi per considerare la dinamica dell’invecchiamento e le strategie per estendere la durata della vita. L’instabilità della cromatina e il declino mitocondriale sono processi conservati che contribuiscono all’invecchiamento cellulare. Sebbene entrambi i processi siano stati esplorati individualmente nel contesto delle loro distinte vie di segnalazione, il meccanismo che determina quale processo domina durante l’invecchiamento delle singole cellule è sconosciuto. Abbiamo dimostrato che le interazioni tra il silenziamento della cromatina e le vie mitocondriali portano a un paesaggio epigenetico di invecchiamento replicativo nel lievito con stati di equilibrio multipli che rappresentano diversi tipi di stati terminali di invecchiamento. La struttura del paesaggio guida la differenziazione di una cellula verso uno di questi stati durante l’invecchiamento, per cui il destino è determinato abbastanza presto ed è insensibile al rumore intracellulare”.
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In sintesi, gli scienziati hanno scoperto che le cellule dello stesso materiale genetico e all’interno dello stesso ambiente possono invecchiare in modi sorprendentemente distinti; i loro destini si svolgono attraverso diverse traiettorie molecolari e cellulari. Usando la microfluidica, la modellizzazione al computer e altre tecniche, i ricercatorin hanno scoperto che circa la metà delle cellule invecchia attraverso un graduale declino della stabilità del nucleolo, una regione del DNA nucleare in cui vengono sintetizzati i componenti chiave delle “fabbriche” che producono proteine. Al contrario, l’altra metà invecchia a causa della disfunzione dei loro mitocondri, le unità di produzione di energia delle cellule.
Le cellule intraprendono il percorso nucleolare o mitocondriale all’inizio della vita e seguono questo “percorso di invecchiamento” per tutta la loro vita attraverso il declino e la morte. I ricercatori hanno trovato il circuito principale che guida questi processi di invecchiamento.
“Per capire come le cellule decidono di scegliere uno dei due percorsi, abbiamo identificato i processi molecolari alla base di ciascuna via di invecchiamento e le connessioni tra questi percorsi, rivelando un circuito molecolare che controlla l’invecchiamento cellulare in modo analogo ai circuiti elettrici che controllano gli elettrodomestici “, dice Nan Hao, autore senior dello studio e Professore associato nella sezione di biologia molecolare, divisione di scienze biologiche.
Avendo sviluppato un nuovo modello di invecchiamento, Hao e i suoi coautori hanno scoperto che potevano manipolare e infine ottimizzare il processo di invecchiamento. Le simulazioni al computer hanno aiutato i ricercatori a riprogrammare il circuito molecolare principale modificando il DNA e a creare geneticamente una nuova via di invecchiamento che presenta una durata della vita notevolmente estesa.
“Il nostro studio solleva la possibilità di progettare razionalmente terapie geniche o basate su sostanze chimiche per riprogrammare l’invecchiamento delle cellule umane, con l’obiettivo di ritardare efficacemente l’invecchiamento e di estendere la salute umana”, ha affermato Hao.
I ricercatori testeranno ora il loro nuovo modello in cellule e organismi più complessi e infine nelle cellule umane per cercare percorsi di invecchiamento simili. Hanno anche in programma di testare le tecniche chimiche e valutare come le combinazioni di “cocktail” terapeutici e farmacologici potrebbero guidare i percorsi verso la longevità.
