Immagine: la chemogenetica salva la salute della rete molecolare (rosa) che circonda i neuroni (verde) in modelli di laboratorio. Gli scienziati hanno utilizzato la tecnica per ritardare l’insorgenza dei sintomi di SLA. Credito: Università di Toronto.
Un team di ricercatori guidato da scienziati dell’Università di Toronto (U of T) ha ritardato l’insorgenza della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) nei topi. I ricercatori sono cautamente ottimisti sul fatto che il risultato, combinato con altri progressi clinici, indica un potenziale trattamento per la SLA nell’uomo.
Comunemente nota come malattia di Lou Gehrig, la SLA è causata dalla degenerazione e dalla perdita di neuroni che controllano i muscoli. Non esiste una cura per la SLA che attualmente colpisce tra i 2.500 e i 3.000 canadesi. “Il nostro esperimento ha ritardato profondamente la malattia prevenendo la degenerazione dei neuroni nella corteccia del cervello“, afferma Melanie Woodin, Professore presso il Dipartimento di Biologia cellulare e dei sistemi (CSB) della UT e coautore di uno studio pubblicato di recente in Brain. “Ha ritardato i sintomi tipici della SLA come il deterioramento delle capacità motorie e la perdita di peso. Ha anche aumentato il tasso di sopravvivenza“.
Il risultato è stato ottenuto sui topi con la stessa mutazione genetica (SOD1) riscontrata in alcuni pazienti con SLA umana. I ricercatori hanno preso di mira i neuroni nella corteccia motoria – la regione del cervello che controlla i muscoli – con una proteina ingegnerizzata progettata per correggere uno squilibrio nei neuroni indicato come ipereccitabilità.
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“I neuroni comunicano tra loro attraverso la trasmissione sinaptica, che comporta sia il rilascio di neurotrasmettitori chimici sia l’attività elettrica“, spiega Woodin. “Questa comunicazione può essere eccitatoria o inibitoria. L’eccitazione è come il pedale del gas nella tua auto e l’inibizione è il pedale del freno. Troppo gas se acceleri vai fuori strada; troppo freno e non vai da nessuna parte. Quindi, per guidare correttamente, è necessario un equilibrio tra i due “.
In un cervello sano, un equilibrio tra eccitazione e inibizione assicura una corretta funzione cerebrale, consentendoci di risolvere problemi matematici, recuperare ricordi e provare emozioni. Ma troppa eccitazione nei neuroni del cervello può portare a disturbi neurologici come convulsioni, epilessia, dolore neuropatico, disturbi dello spettro autistico, schizofrenia e SLA.
I portatori di mutazione del gene SOD1 umano mostrano un’ipereccitabilità corticale pronunciata nel decennio precedente l’insorgenza della SLA, ma non era chiaro che fosse una causa della degenerazione neuronale. “In precedenza sapevamo che c’era uno squilibrio molto profondo tra eccitazione e inibizione nella regione del cervello che controlla il movimento“, afferma Woodin. “Ma questo non ci ha detto se questa ipereccitabilità ha causato l’insorgenza dei sintomi”.
“Ora lo sappiamo“, dice Woodin. “Che nei topi con SLA con mutazione SOD1, l’ipereccitabilità nella corteccia motoria è causale all’insorgenza della malattia.”
Un percorso per un potenziale trattamento nell’uomo
“Il risultato di questo studio è importante perché indica un percorso per un potenziale trattamento nell’uomo”, afferma Woodin, che è anche Preside della Facoltà di Scienze alla UT. Woodin e i suoi colleghi stanno combinando i progressi della tecnologia virale con una tecnica rivoluzionaria nelle neuroscienze chiamata chemogenetica. Le proteine che avevano la loro struttura alterata sono state introdotte nei topi attraverso un virus e rilasciate ai neuroni nella corteccia motoria primaria. Una volta lì, sono stati attivati con un farmaco che non è stato approvato per l’uso nell’uomo. Tuttavia, altri scienziati hanno dimostrato che un farmaco chiamato Clozapina, che è approvato per l’uso nell’uomo per il trattamento di alcuni disturbi psichiatrici, potrebbe anche attivare la proteina.
“La scoperta di questa potenzialità della Clozapina è stata un punto di svolta per il nostro lavoro”, afferma Woodin. “Ha rivelato un chiaro percorso per la traduzione clinica che non era presente quando abbiamo sviluppato la nostra ipotesi. E mentre la chemogenetica è stata impiegata nel presente studio, non è attualmente utilizzata in pazienti umani in parte a causa della sfida nel fornire lo “strumento” chemogenetico ai neuroni giusti. Ma un’innovazione introdotta per uso umano dal Dr. Lorne Zinman e dal Dr. Agessandro Abrahao offre un’alternativa promettente.
Zinman e Abrahao stanno testando una procedura non invasiva per fornire agenti terapeutici alla corteccia motoria dei pazienti con SLA. Il cervello è protetto da una barriera naturale che allontana i patogeni come batteri e virus, ma che impedisce anche le terapie come i farmaci e le proteine. Con la nuova tecnica, la barriera emato-encefalica può essere temporaneamente e in sicurezza aperta per fornire una proteina a regioni del cervello mirate.
Zinman, coautore del documento, gestisce la clinica SLA presso il Sunnybrook Health Sciences Center ed è Professore associato presso l’Università di Toronto. Abrahao è un assistente Professore presso il Dipartimento di Medicina dell’Università di Toronto e uno scienziato associato presso Sunnybrook. “Questo progresso nella riduzione dell’ipereccitabilità corticale ha il potenziale per avere un impatto notevole sul trattamento della SLA nell’uomo“, afferma Zinman. “È necessario molto più lavoro ma questo progresso mostra grandi promesse verso un percorso per fermare questa malattia”.
Secondo il Dr. David Taylor, vicePresidente della ricerca presso la SLA Canada, “Nonostante il fatto che sia i motoneuroni superiori nella corteccia che i motoneuroni inferiori nel corpo stiano degenerando nella SLA, gran parte della ricerca finora ha ignorato il ruolo di motoneuroni superiori “. “L’eccessiva attività dei motoneuroni superiori potrebbe essere un importante contributo alla malattia e il lavoro del professor Woodin si è concentrato su un nuovo modo di stimolare i neuroni vicini che possono frenare questa biologia anomala“, afferma Taylor. “I suoi risultati nei topi modello SLA sono entusiasmanti e si spera che un giorno possano essere una strategia terapeutica testata in studi clinici sull’uomo”.
Fonte: Brain
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