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I ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) hanno risolto un mistero che ha a lungo sconcertato gli scienziati: come fanno i corpi delle donne umane e di tutti gli altri mammiferi a decidere quale dei due cromosomi X che trasportano in ciascuna cellula dovrebbe essere attivo e quale dovrebbe tacere?
In uno studio innovativo pubblicato su Nature Cell Biology, il team MGH ha scoperto il ruolo di un enzima critico nel fenomeno noto come inattivazione del cromosoma X (XCI), che è essenziale per il normale sviluppo femminile e pone anche le basi per malattie genetiche note come malattie X -connesse (come la sindrome di Rett).
Gli scienziati sanno da oltre mezzo secolo che i mammiferi femmine subiscono la inattivazione di uno dei cromosoma X (XCI) durante la formazione dell’embrione. Le femmine hanno due copie del cromosoma X e ognuna porta molti geni.
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Avere geni espressi su entrambi i cromosomi X sarebbe tossico per la cellula, così come avere entrambi i cromosomi X inattivati. Per evitare questi destini, le femmine si sono evolute con un meccanismo che inattiva, o zittisce, uno dei cromosomi.
Nel corso degli anni, i ricercatori hanno fatto passi da gigante nella comprensione di come si verifica l’XCI. Nel 2006, un team guidato da Jeannie Lee, MD, PhD, del Dipartimento di Biologia Molecolare presso MGH ha riferito che durante lo sviluppo dell’embrione i due cromosomi X si uniscono brevemente, o si accoppiano.
Da allora lei e i suoi colleghi hanno trovato prove conclusive che l’accoppiamento è necessario affinché il corpo decida quale cromosoma X inattivare. “Ma fino ad ora, nessuno sapeva cosa stesse dicendo un cromosoma X all’altro per prendere la decisione“, dice Lee, autore senior dell’articolo Nature Cell Biology.
Per scoprirlo, Lee e i suoi colleghi hanno dovuto sviluppare sofisticati strumenti molecolari che permettessero loro di studiare le proteine chiave coinvolte nell’XCI, che in precedenza erano difficili da misurare. Si sapeva già che, prima dell’accoppiamento, entrambi i cromosomi X sono identici, o “simmetrici”, nel senso che esprimono gli stessi geni.
È importante sottolineare che entrambi esprimono una forma di RNA non codificante chiamato Xist che svolge un ruolo vitale nell’inattivazione del cromosoma X. Tuttavia, entrambi i cromosomi X esprimono anche un’altra forma di RNA, Tsix, che blocca Xist e previene XCI.
Nel documento pubblicato su Nature Cell Biology, Lee e il suo team mostrano che un enzima chiamato DCP1A sceglie casualmente un cromosoma X a cui legarsi, e così facendo taglia, o “decapsula”, la copertura protettiva di Tsix, rendendo instabile l’RNA. Tuttavia, poiché DCP1A esiste in piccole quantità, è sufficiente per legarsi a un cromosoma X. “DCP1A attiva l’interruttore che avvia l’intera cascata di inattivazione del cromosoma X”, afferma Lee.
Di conseguenza, una proteina chiamata CTCF – la “colla” che tiene insieme i cromosomi X durante l’accoppiamento – si lega all’RNA Tsix instabile e lo fa spegnere in modo permanente. Xist è quindi in grado di completare il silenziamento di quel cromosoma X.
DCP1A consente ai due cromosomi X di avere una fatidica “conversazione”, rilevando che ci sono molti altri casi in cui il corpo deve scegliere quale copia di un gene esprimere per mantenere uno stato di salute. “Questa scoperta aiuterà gli scienziati a capire come avvengono altre conversazioni molecolari nella cellula”, dice Jeannie Lee, MD, PhD, Professore e Direttore, Dipartimento di Biologia Molecolare, Massachusetts General Hospital.
Jeannie Lee, MD, Ph.D., del Dipartimento di Biologia Molecolare dell’MGH, è anche Direttore del Lee Laboratory e Professore di genetica alla Harvard Medical School.
