Immagine: l’enzima ADA2, meglio noto per ogni attività metabolica, inibisce i vasi sanguigni dell’infiammazione. Credito: Istituto di immunologia di La Jolla.
Se avrai un incidente al ginocchio, vedrai apparire un gonfiore rosso attorno alla lesione. Questa è un’infiammazione ed è guidata dal sistema immunitario.
L’infiammazione intorno a un graffio è minore, ma l’infiammazione intorno alle articolazioni, a causa di malattie come l’artrite reumatoide, può essere incredibilmente dolorosa. E l’infiammazione dentro e intorno ai vasi sanguigni può rivelarsi mortale.
Ora un nuovo studio condotto da scienziati dell’Istituto di immunologia di La Jolla (LJI) mostra che un enzima precedentemente mal compreso inibisce effettivamente l’infiammazione dei vasi sanguigni. La ricerca offre un potenziale percorso per il trattamento di DADA2, una malattia infiammatoria dei vasi sanguigni nei bambini, simile alla malattia di Kawasaki.
“Questo enzima è abbastanza inesplorato perché per lungo tempo è stato un enzima molto frainteso”, afferma Sonia Sharma, Ph.D., Prof.ssa presso LJI e autore senior del nuovo studio pubblicato in Science Advances. “Ma abbiamo dimostrato che l’attività metabolica di questo enzima, ADA2, è molto importante per frenare il sistema immunitario sia nelle cellule vascolari che nelle cellule immunitarie“.
Collegare il misterioso enzima all’infiammazione
Il laboratorio di Sharma è dedicato alla scoperta delle origini infiammatorie cellulari e molecolari. Il suo lavoro l’ha portata a concentrarsi sulle cellule stromali che possono avviare l’infiammazione a causa di danni, trasformazioni o infezioni cellulari. Questo gruppo di cellule include le cellule endoteliali che rivestono il sistema vascolare. Poiché le cellule endoteliali sono in costante contatto con il sangue, sono in una buona posizione per sollevare l’allarme quando rilevano virus, batteri, cellule tumorali o danni ai tessuti. Questo tipo di rilevazione precoce è chiamata risposta immunitaria innata e costituisce la base dell’infiammazione a valle.
“Pensiamo che la capacità delle cellule stromali di rilevare le prime minacce patogene sia probabilmente molto importante per coordinare e sviluppare inizialmente l’entità, la durata e la qualità della risposta immunitaria a valle “, afferma Sharma, “e infine determinare se la risposta immunitaria è protettiva o patogena”.
Sharma e i suoi colleghi hanno esaminato un gruppo di geni atipici coinvolti nello sviluppo della malattia umana e collegati a malattie autoimmuni simili al lupus che causano tutte infiammazione sistemica multiorgano o vasculite. Tutte le malattie erano collegate a mutazioni a singolo gene, ma nella maggior parte dei casi nessuno aveva scoperto esattamente come ciascuna mutazione influenza il sistema immunitario innato. Per il nuovo studio, i ricercatori si sono chiesti se qualcuno dei geni collegati alla malattia gioca un ruolo nel modo in cui le cellule stromali rispondono alle minacce avviando una risposta immunitaria innata.
La loro ricerca li ha condotti a un enzima chiamato ADA2, che è mutato nella malattia da deficit di ADA2 (DADA2) e la cui perdita ha stimolato una risposta immunitaria innata robusta nelle cellule endoteliali carenti di ADA2 e nei globuli bianchi chiamati monociti.
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I ricercatori erano incuriositi. Sebbene ADA2 sia considerato un bio-marcatore per infezione e infiammazione, ADA2 non è considerato un giocatore funzionale nel sistema immunitario. Invece, questa proteina con attività enzimatica metabolica è stata considerata per lo più ridondante con suo cugino, ADA1, che rompe le molecole immuno-modulanti chiamate nucleosidi purinici. Sharma afferma che ADA2 è stato “frainteso”.
“Per molto tempo, ADA2 è stato ignorato, nessuno pensava che avesse un ruolo in qualcosa”, afferma Sharma. “Quello che sappiamo ora è che sia ADA1 che ADA2 svolgono un ruolo molto più sfumato nella regolazione della bioattività dei nucleosidi purinici, che sono potenti molecole di segnalazione per il sistema immunitario”.
In effetti, due studi del 2014 hanno collegato la perdita genetica di ADA2 alla condizione infiammatoria DADA2, che è una sindrome da vasculite ad esordio nell’infanzia. Il nuovo studio ha dato a Sharma l’impulso di studiare ulteriormente il ruolo funzionale di ADA2 nell’infiammazione.
Sharma e i suoi colleghi hanno dimostrato che l’attività dell’enzima ADA2 inibisce naturalmente la risposta immunitaria innata limitando la produzione di una citochina chiamata interferone beta di tipo 1. Sebbene l’interferone beta di tipo 1 sia una molecola protettiva contro le infezioni virali e il cancro, troppo l’interferone beta di tipo 1 provoca un’infiammazione dannosa, come osservato in DADA2 e lupus.
La nuova scoperta dal laboratorio di Sharma è la prima a dimostrare che l’attività degli enzimi metabolici ADA2 può svolgere un ruolo nella regolazione dell’infiammazione vascolare. “La perdita di ADA2 guida la disregolazione metabolica che a sua volta guida la disregolazione immunitaria e l’infiammazione, quindi quello che abbiamo finito per identificare era il nuovo asse immuno-metabolico“, afferma Sharma.
Finalmente il ruolo di ADA2 nella malattia aveva un senso.
Un nuovo percorso per migliorare la salute umana
Sharma afferma che una migliore comprensione dell’ADA2 e del metabolismo dei nucleosidi delle purine può aprire la porta a nuove terapie per il trattamento di DADA2 e altri tipi di infiammazione sistemica multiorgano. Crede che il target per le radici di queste malattie richiederà probabilmente un approccio di terapia genica o trapianti di midollo osseo per ricostituire l’ADA2 in pazienti che non sono in grado di produrre da soli l’enzima.
“Penso che il nostro studio suggerisca che il trattamento più semplice debba essere perseguito per correggere la disregolazione metabolica: alla fine dobbiamo ricostituire questa particolare attività enzimatica nei pazienti“, afferma Sharma.
In futuro, Sharma prevede di studiare ulteriormente la funzione ADA2 nelle cellule umane e sviluppare modelli in vivo di deficit di ADA2. Vede anche un legame tra la ricerca su ADA2 e gli studi su COVID-19.
Il laboratorio di Sharma sta attualmente studiando come il nuovo coronavirus può infettare le cellule endoteliali stromali e altre cellule coinvolte nella stimolazione della risposta immunitaria innata del corpo. I ricercatori sperano di far luce su come la patogenesi virale è collegata a complicanze vascolari e alla sindrome infiammatoria multisistemica recentemente descritta nei bambini (MIS-C), una condizione che ha somiglianze con la malattia di Kawasaki e DADA2. Tracciando l’attività dell’ADA2 e i livelli di nucleosidi purinici nel sangue dei pazienti con COVID-19, il laboratorio di Sharma potrebbe essere in grado di capire se il virus sta realmente prendendo di mira il sistema vascolare.
“Stiamo studiando i pazienti COVID ora per vedere se l’attività ADA2 o i nucleosidi purinici cambiano in questa condizione”, afferma Sharma.
Fonte: Science Advances
