Immagine: Dominio Pubblico CC0.
I ricercatori della Scuola di Medicina della Case Western Reserve University hanno scoperto un modo per fermare la morte delle cellule immunitarie associata a molteplici malattie, tra cui sepsi, malattia infiammatoria intestinale (IBD) e artrite.
I risultati, pubblicati in Science Immunology, identificano una sostanza chimica che inibisce potentemente la morte delle cellule infiammatorie. Le cellule spesso perforano le loro stesse membrane in risposta all’infiammazione estrema, un tipo di suicidio cellulare noto come piroptosi. Nelle cellule umane e nei modelli animali, la sostanza chimica impedisce a questi fori mortali di formarsi all’interno delle membrane cellulari. Questo è un nuovo approccio farmacologico per fermare questo processo distruttivo.
“Ad oggi, non è stato trovato alcun meccanismo farmacologico per inibire direttamente la formazione dei pori piroptotici”, affermano Derek Abbott, Arline H. e Curtis F. Garvin Professore di Medicina presso Case Western Reserve School of Medicine e membro di il Case Comprehensive Cancer Center, il cui laboratorio ha eseguito il lavoro.
“Sapevamo che la necrosulfonammide inibiva un altro tipo di formazione dei pori e avevamo la sensazione che potesse funzionare anche contro la piroptosi: abbiamo trovato che la necrosulfonamide è efficace nei nostri modelli di sepsi e potrebbe essere efficace nel trattamento delle malattie peggiorate dall’infiammazione”.
Nel nuovo studio, i topi trattati con la necrosulfonamide chimica sono sopravvissuti più a lungo dei topi non trattati, dopo l’esposizione a proteine batteriche che causano l’infiammazione. I risultati suggeriscono che la sostanza chimica allevia l’infiammazione estrema e dannosa associata alla sepsi batterica. La necrosulfonamide non è mai stata studiata in precedenza come agente farmacologico.
La pirottosi fa parte di un circolo vizioso in molte malattie. Mentre le cellule morenti fanno buchi nelle loro membrane, perdono molecole che reclutano più cellule immunitarie. L’improvviso afflusso di nuove cellule avvia anche la morte cellulare e si verifica un altro giro di piroptosi. Ne può derivare un’infiammazione cronica, incluso il tipo che sta alla base dell’artrite e della IBD. Abbott, che è anche professore di patologia e co-Direttore del Medical Scientist Training Program (MSTP) presso la Case Western Reserve School of Medicine e il suo team, hanno cercato un modo per fermare la piroptosi preservando al contempo altre necessarie funzioni delle cellule immunitarie.
I ricercatori hanno testato necrosulfonamide aggiungendola alle cellule umane che cresciute nel loro laboratorio. Anche di fronte a inneschi infiammatori, come i batteri, le cellule immunitarie esposte alla sostanza chimica sono rimaste intatte. Non hanno perso coloranti o altre molecole e hanno comunque inviato segnali ad altre cellule come parte di una normale funzione sana.
Il nuovo studio descrive anche come la necrosulfonamide funzioni all’interno delle cellule. Il team di Abbott ha utilizzato analisi biochimiche per dimostrare che si lega direttamente ad una proteina gassosa che distrugge le membrane cellulari, chiamata gasdermin D. Durante la piroptosi, lunghe catene di gasdermin D si aggregano all’interno delle membrane cellulari, formando pori. La necrosulfonamide ostacola fisicamente questo processo. Con la grande sostanza chimica attaccata, gasdermin D non può aggregarsi.
I ricercatori hanno studiato diverse variazioni di gasdermin D per individuare la posizione esatta in cui si attacca la necrosulfonamide. Hanno trovato che si collega alle regioni in cui le proteine D si fondono l’una con l’altra. Il meccanismo specifico di attaccamento differisce da come la sostanza chimica inibisce gli enzimi coinvolti in altri tipi di morte cellulare.
“I nostri risultati suggeriscono che gli inibitori di gasdermin D sono clinicamente possibili“, ha detto Joseph Rathkey, primo autore dello studio e studente MSTP presso la Case Western Reserve School of Medicine. “Abbiamo fornito la prova del principio che la formazione distruttiva dei pori può essere inibita e che gasdermin D è un obiettivo farmaceutico vitale. L’ alto potenziale terapeutico di sostanze chimiche come la necrosulfonamide potrebbe influenzare gli studi futuri sull’uomo”.
Fonte: Immunology Science
