Immagine, mutazioni di Zα da una mappa cromosomica. Credito: Alan Herbert.
Normalmente, i due fili della doppia elica del DNA si avvolgono l’un l’altro in una spirale destrorsa. Tuttavia, vi è un’altra conformazione chiamata Z-DNA in cui i trefoli ruotano a sinistra. La funzione di Z-DNA è rimasta un mistero sin dalla sua scoperta.
Un articolo pubblicato recentemente, stabilisce inequivocabilmente che la conformazione Z è fondamentale per regolare le risposte all’interferone coinvolte nella lotta contro virus e cancro.
I ricercatori hanno analizzato le famiglie con varianti nel dominio Z-binding del gene ADAR.
I risultati peer-reviewed, pubblicati online sull’European Journal of Human Genetics, interrompono il dibattito di lunga data sul fatto che l’inusuale conformazione Z ‘mancina’ abbia una funzione biologica. Il DNA Z si forma quando il B-DNA destrorso viene svolto per produrre l’RNA. Un’analisi delle mutazioni genetiche nelle famiglie, condotta da Alan Herbert all’ InsideOutBio, rivela che la conformazione Z regola quelle risposte dell’interferone di tipo normalmente indotte da virus e tumori.
Lo studio conferma un ruolo biologico della conformazione mancina del DNA nella malattia umana e rivela che il genoma umano codifica informazioni genetiche usando sia la forma che la sequenza.
I due codici si sovrappongono, con forme tridimensionali come Z-DNA e Z-RNA che si formano dinamicamente, alterando la lettura delle informazioni di sequenza da array di cromosomi del DNA lineari e unidimensionali.
Un approccio alla comprensione del ruolo biologico di Z-DNA è stato quello di isolare le proteine che si legano specificamente alla conformazione Z-DNA sinistrorsa e di studiarne la funzione. Alan Herbert e il compianto Alexander Rich hanno guidato un team al MIT che ha identificato il dominio Zα, che si lega molto strettamente sia allo Z-DNA che allo Z-RNA. Studi a raggi X hanno rivelato che il legame era specifico per la conformazione Z senza alcuna specificità di sequenza. I co-cristalli di Zα e Z-DNA hanno permesso l’identificazione di residui proteici chiave nella loro interazione.
Il dominio Zα è presente in un enzima di modifica RNA a doppio filamento chiamato ADAR. ADAR modifica gli RNA a doppio filamento (dsRNA) che di solito si formano quando una trascrizione di RNA si basa su se stessa. L’enzima trasforma l’adenosina in inosina, che viene poi letta come guanosina, modificando sia l’informazione dell’RNA che il suo trattamento a valle, generando molti prodotti RNA diversi da una singola trascrizione. I primi studi hanno suggerito che la ADAR era coinvolto nelle risposte anti-virali all’interferone.
Tuttavia, il dsRNA più modificato in una cellula ha origine da elementi di Alu ripetitivi, frammenti di RNA non codificante che hanno colonizzato il genoma umano all’inizio della sua evoluzione attraverso un processo di copia e incolla. Recenti studi dimostrano che la soppressione di tali dsRNA mediante l’editing di ADAR è vitale per la sopravvivenza di molti tumori.
Vedi anche, Perché troppa riparazione del DNA può danneggiare il tessuto.
La scoperta di famiglie con mutazioni nel gene ADAR ha ora rivelato una funzione biologica di questa conformazione mancina del DNA. Nelle famiglie con perdita di funzione, le varianti ADAR producono una quantità eccessiva di interferone, portando a malattie gravi come la sindrome di Aicardi-Goutières (OMIM: 615010) e la necrosi / bilaterale striatale. In alcune famiglie, a causa delle diverse varianti di ADAR ereditate da ciascun genitore, solo un cromosoma genitoriale è in grado di produrre una proteina ADAR. In tali famiglie, è possibile mappare una mutazione direttamente al fenotipo. Gli individui con varianti di Zα ADAR che non legano più la conformazione di Z hanno alterato l’editing del dsRNA e le esagerate risposte di interferone indotte dal dsRNA, confermano che la conformazione Z sinistra regola queste risposte.
Il passaggio dalla forma destrorsa al DNA mancino, altera la lettura dei geni coinvolti nella via dell’ interferone di tipo I.
Solo un sottoinsieme di sequenze si inverte per formare Z-DNA in condizioni fisiologiche. La loro distribuzione all’interno del genoma non è casuale. Questi flipon creano diversità fenotipica alterando il modo in cui i geni generano l’RNA. Sono soggetti alla selezione come qualsiasi altra variazione. I genomi che emergono codificano l’informazione genetica sia in forma che in sequenza con frequenti sovrapposizioni tra i due diversi set di istruzioni.
