Immagine, micrografia elettronica a scansione di un linfocita T umano (chiamato anche cellula T) dal sistema immunitario di un donatore sano. Credito: NIAID.
Un tipo di immunoterapia chiamata terapia delle cellule T Car o del recettore dell’antigene chimerico (CAR) ha mostrato un’attività pronunciata in alcuni tipi di cancro.
La comunità scientifica ha fatto passi da gigante nell’ultimo decennio nello sviluppo di una nuova classe di terapia del cancro chiamata immunoterapia, un trattamento che attiva il sistema immunitario di un paziente per colpire le cellule tumorali. Kymriah e Yescarta, hanno ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta e del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL). Tuttavia, nonostante i progressi compiuti, gli scienziati non sono completamente certi di come le cellule T CAR funzionino meccanicamente.
Un team di ricercatori del Moffitt Cancer Center ha affrontato questa incertezza e caratterizzato il meccanismo di azione di questi nuovi agenti in un nuovo articolo pubblicato questa settimana in Science Signaling.
Le cellule T CAR sono uniche tra le immunoterapie in quanto sono composte da cellule immunitarie del paziente stesso. Sono prodotte raccogliendo e separando le cellule T dal sangue del paziente. Le cellule T vengono quindi inviate a un laboratorio dove vengono modificate, aggiungendo un recettore speciale chiamato CAR che riconosce le cellule tumorali. Le cellule geneticamente modificate possono crescere e moltiplicarsi in laboratorio e poi rimandate alla clinica per essere infuse nel paziente.
Vedi anche Linfoma diffuso a grandi cellule B, la terapia con CAR T può portare a remissioni durature.
Le alterazioni genetiche apportate alle cellule T sono state ottimizzate per ottenere una maggiore risposta anti-tumorale.
Uno dei geni che viene inserito nella cellula T è una porzione di un recettore delle cellule T, chiamato CD3ζ, collegato a un modulo che colpisce una cellula cancerosa. Sono incluse anche altre unità costimolanti, con versioni recenti di CAR di terza generazione, tra cui più di un recettore per la costimolazione. Altre modifiche si sono concentrate sulla progettazione strutturale dei recettori, come la regione che ancora il recettore alla cellula.
Non è chiaro in che modo questi diversi modelli genetici e strutturali di CAR influiscano sulla segnalazione biologica e sugli effetti delle cellule immunitarie.
Dato il crescente uso di cellule T di CAR come agenti terapeutici approvati e in studi clinici, i ricercatori del Moffitt ritengono che sia fondamentale capire i meccanismi di funzionamento di queste terapie nei pazienti.
Per capire meglio come funzionano le cellule T CAR, un team multidisciplinare di ricercatori Moffitt ha utilizzato una varietà di approcci basati sulla proteomica per confrontare le cellule T CAR che hanno indirizzato sulla stessa molecola sulle cellule tumorali, ma differivano nel loro disegno intracellulare e attività antitumorale.
I ricercatori hanno scoperto che sia i recettori di seconda che di terza generazione si legano a un’ampia varietà di partner interagenti, alcuni dei quali si escludono a vicenda. È importante sottolineare che solo i recettori di seconda generazione erano in grado di stimolare l’espressione di CD3ζ in un modo che assomigliava al recettore naturale.
I ricercatori hanno scoperto che questa attività dei recettori di seconda generazione dipendeva dal disegno strutturale della regione intracellulare e non dalla scelta delle molecole costimolatorie o dal disegno della regione che ancorava il recettore alla cellula. Inoltre, attraverso un’indagine fosfoproteomica dettagliata, hanno dimostrato che i recettori di seconda generazione erano in grado di attivare i messaggeri di segnalazione a valle in modo più efficace rispetto ai recettori di terza generazione.
“Questi risultati suggeriscono che i recettori di seconda generazione possono attivare ulteriori fonti di segnalazione CD3 e questo può contribuire a una segnalazione più intensa e ad un’efficacia antitumorale superiore“, ha spiegato Daniel Abate-Daga, autore principale dello studio e assistente del dipartimento di immunologia presso il Moffitt.
Il team spera che la loro ricerca consentirà una migliore comprensione di CAR e porterà a migliori design di CAR e attività antitumorale. La mappatura sistematica delle proteine di segnalazione che interagiscono con le CAR e delle vie di segnalazione che vengono attivate da CAR con diversi progetti strutturali, fornirà strumenti per sviluppare nuovi recettori con funzioni più strettamente controllate.
“Mentre ci muoviamo verso l’implementazione clinica di prodotti di immunologia sintetica, questi dati possono essere di aiuto nella progettazione di terapie combinate”, ha detto Maria Ramello, la prima autrice dello studio e postdoctoral fellow al Moffitt.
Fonte, Science
