Immagine: Public Domain.
Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune in cui le cellule immunitarie del corpo, guidate da macrofagi infiammatori, attaccano e distruggono le cellule beta del pancreas che producono insulina.
I ricercatori hanno cercato a lungo di svelare la segnalazione che provoca questo attacco. Una delle forme di segnalazione meno studiate sono i lipidi infiammatori.
In uno studio pubblicato su JCI Insight, Sasanka Ramanadham, Ph.D. e colleghi dell’Università dell’Alabama a Birmingham e di altre Università negli Stati Uniti e in Grecia hanno identificato un profilo lipidico proinfiammatorio che precede lo sviluppo del diabete di tipo 1 in un topo modello e nei bambini di età inferiore ai 15 anni che sono ad alto rischio.
Questa scoperta può aiutare ad identificare bersagli terapeutici lipidici candidati per prevenire il diabet di tipo 1.
Gli enzimi fosfolipasi A2 o PLA2 possono rilasciare un acido grasso libero dai glicerofosfolipidi. Quando l’acido grasso libero è acido arachidonico, può essere metabolizzato da diverse altre classi di enzimi per produrre lipidi bioattivi ossidati, inclusi alcuni potenti eicosanoidi infiammatori.
Uno degli enzimi fosfolipasi A2 è una fosfolipasi A2 calcio-indipendente, denominata iPLA2-beta. La sua attivazione promuove scarsi risultati nel diabete sperimentale e clinico.
Ramanadham e altri hanno dimostrato che iPLA2-beta partecipa alla morte cellulare programmata o apoptosi delle cellule beta, modulando la polarizzazione infiammatoria dei macrofagi e promuovendo le risposte immunitarie delle cellule T.
“Alla luce di queste osservazioni”, ha affermato Ramanadham, Prof. presso il Dipartimento di Biologia Cellulare, dello Sviluppo e Integrativa dell’UAB e scienziato senior presso l’UAB Comprehensive Diabetes Center, “abbiamo utilizzato la lipidomica per ottenere informazioni sul lipidoma associato allo sviluppo di T1D in modo spontaneo -Topi diabetici non obesi inclini al diabete o topi NOD, e negli esseri umani ad alto rischio di sviluppare il diabete“.
I topi NOD femmine presentano
una progressione del diabete di tipo 1 e un inibitore può mostrare l’importanza di iPLA2-beta sullo sviluppo del diabete. Circa l’80-90% dei topi NOD diventa diabetico tra le 25 e le 30 settimane di età; ma se ai topi viene somministrato l’inibitore iPLA2-beta FKGK18, a partire da 10 giorni, solo il 10-15% dei topi NOD sviluppa il diabete. Ma se l’inibitore è stato somministarto più tardi, a quattro o otto settimane, i ricercatori hanno visto che circa il 60 o l’80 percento, rispettivamente, dei topi ha sviluppato il diabete.
Vedi anche:Prime cellule immunitarie create per il trattamento del diabete di tipo 1
A causa di questo apparente impatto temporale dei lipidi derivati da iPLA2 beta sullo sviluppo del diabete di tipo 1, i ricercatori hanno esaminato i profili lipidici dei macrofagi (un iniziatore riconosciuto delle risposte immunitarie che portano al diabete di tipo 1) da topi NOD e da topi C57, un ceppo di controllo che sviluppa il diabete. I macrofagi peritoneali isolati da topi NOD hanno mostrato un profilo lipidico proinfiammatorio profondo durante la fase prediabetica, nonché livelli più elevati di mRNA iPLA2-beta.
I ricercatori hanno quindi dimostrato che l’inibizione precoce di iPLA2-beta da parte di FKGK18 o la riduzione genetica di iPLA2-beta in una linea di topi NOD con una sola copia del gene iPLA2-beta, ha portato a:
1) riduzione della produzione di lipidi proinfiammatori selezionati da parte dei macrofagi
2) promozione di un fenotipo antinfiammatorio dei macrofagi
3) riduzione dell’incidenza del diabete di tipo 1.
Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che i cambiamenti lipidici pro-infiammatori nei macrofagi NOD si riflettevano nel plasma sanguigno dei topi NOD durante la fase prediabetica e all’inizio del diabete di tipo 1. Inoltre, e soprattutto, hanno trovato firme lipidiche pro-infiammatorie simili nel plasma sanguigno di bambini maschi e femmine di età compresa tra 9 e 15 anni che erano ad alto rischio di sviluppare il diabete, come misurato dagli autoanticorpi.
“Questi risultati”, ha detto Ramanadham, “suggeriscono che i lipidi derivati da iPLA2-beta contribuiscono all’insorgenza del diabetge di tipo 1 e identificano i lipidi selezionati che potrebbero essere presi di mira per le terapie e, in combinazione con gli autoanticorpi, fungono da biomarcatori precoci del pre-diabete di tipo 1″.
Fonte: JCI Insight
