Immagine: Illustration by Paweł Jońca
Gli psichiatri hanno una serie vertiginosa di diagnosi e trattamenti non sufficienti. La caccia alla biologia nascosta alla base dei disturbi mentali potrebbe aiutarli.
Nel 2018, lo psichiatra Oleguer Plana-Ripoll stava lottando con un fatto sconcertante sui disturbi mentali. Sapeva che molte persone hanno più condizioni – ansia e depressione, per esempio, o schizofrenia e disturbo bipolare. Voleva sapere quanto fosse comune avere più di una diagnosi, quindi ha messo le mani su un database contenente i dettagli medici di circa 5,9 milioni di cittadini danesi. Fu sorpreso da ciò che trovò. Ogni singolo disturbo mentale predisponeva il paziente ad ogni altro disturbo mentale, indipendentemente dai sintomi distinti. “Sapevamo che la comorbidità era importante, ma non ci aspettavamo di trovare associazioni per tutte le coppie“, afferma Plana-Ripoll, della Università di Aarhus in Danimarca. Lo studio affronta una questione fondamentale che ha disturbato i ricercatori per oltre un secolo.
Quali sono le radici della malattia mentale?
Nella speranza di trovare una risposta, gli scienziati hanno accumulato un’enorme quantità di dati negli ultimi dieci anni, attraverso studi su geni, attività cerebrale e neuroanatomia. Hanno trovato prove che molti degli stessi geni sono alla base di disturbi apparentemente distinti, come la schizofrenia e l’autismo e che i cambiamenti nei sistemi decisionali del cervello potrebbero essere coinvolti in molte condizioni. I ricercatori stanno anche ripensando drasticamente le teorie su come qualcosa nei nostri cervelli non va al verso giusto. L’idea che la malattia mentale possa essere classificata in categorie distinte e discrete come “ansia” o “psicosi” è stata ampiamente smentita. “Invece, i disturbi si confondono l’uno con l’altro e non ci sono linee di demarcazione rigide”, come ha dimostrato chiaramente lo studio di Plana-Ripoll.
Ora, i ricercatori stanno cercando di capire la biologia che sta alla base di questo spettro di psicopatologia. Hanno elaborato alcune teorie. “Forse ci sono diverse dimensioni della malattia mentale – quindi, a seconda di come una persona è segnata da ogni dimensione, potrebbe essere più incline ad alcuni disturbi che ad altri”.
Un’idea alternativa e più radicale è che esiste un singolo fattore che rende le persone inclini alle malattie mentali in generale: quale disturbo sviluppano è quindi determinato da altri fattori. Entrambe le idee vengono prese sul serio, sebbene il concetto di dimensioni multiple sia più ampiamente accettato dai ricercatori. I dettagli sono ancora sfocati, ma la maggior parte degli psichiatri concordano sul fatto che una cosa sia chiara: il vecchio sistema di categorizzazione dei disturbi mentali in scatole pulite non funziona. Sperano anche che, a lungo termine, la sostituzione di questo quadro con uno fondato sulla biologia porterà a nuovi farmaci e trattamenti. I ricercatori mirano a rivelare, ad esempio, i geni chiave, le regioni cerebrali e i processi neurologici coinvolti nella psicopatologia e indirizzarli con terapie. “Anche se potrebbe volerci un po’ per arrivarci”, afferma Steven Hyman del Broad Institute of MIT e Harvard a Cambridge, Massachusetts, “Sono ottimista che a lungo termine si farà davvero un buon lavoro”.
Una vasta gamma di disturbi
La sfida più immediata è capire come diagnosticare le persone. Dagli anni ’50, gli psichiatri hanno utilizzato un volume esauriente chiamato Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, attualmente alla sua quinta edizione. Il manuale elenca tutti i disturbi riconosciuti, dall’autismo e dal disturbo ossessivo-compulsivo alla depressione, all’ansia e alla schizofrenia. Ciascuno è definito da sintomi. L’ipotesi inerente è che ogni disturbo sia distinto e insorge per ragioni diverse. Tuttavia, anche prima che il DSM-5 fosse pubblicato nel 2013, molti ricercatori hanno sostenuto che questo approccio era difettoso. “Qualsiasi medico avrebbe potuto dirti che i pazienti non avevano letto il DSM e non si conformavano al DSM”, afferma Hyman, che ha contribuito a redigere la quinta edizione del manuale. Pochi pazienti rientrano in ogni set accurato di criteri. Invece, le persone hanno spesso un mix di sintomi di diversi disturbi. Anche se qualcuno ha una diagnosi abbastanza chiara della depressione, spesso ha sintomi di un altro disturbo come l’ansia. “Se hai un disturbo, hai molte più probabilità di averne un altro“, afferma Ted Satterthwaite, un neuropsichiatra dell’Università della Pennsylvania a Filadelfia.
Ciò implica che il modo in cui i medici hanno suddiviso i disturbi mentali è sbagliato. Gli psichiatri hanno cercato di risolvere questo problema suddividendo i disturbi in sottotipi sempre più fini. “Se osservi come il DSM si è evoluto nel tempo, il libro diventa sempre più spesso”, afferma Satterthwaite. “Ma il problema persiste: i sottotipi sono ancora uno scarso riflesso dei gruppi di sintomi che molti pazienti hanno. Di conseguenza, il più grande finanziatore mondiale di scienze della salute mentale, il National Institute of Mental Health, ha cambiato il modo in cui ha finanziato la ricerca. A partire dal 2011, ha iniziato a richiedere ulteriori studi sulle basi biologiche dei disturbi, anziché sui loro sintomi, nell’ambito di un programma chiamato Research Domain Criteria. Da allora c’è stata un’esplosione di ricerca sulle basi biologiche della psicopatologia, con studi incentrati su genetica e neuroanatomia, tra gli altri campi. Ma se i ricercatori speravano di demistificare la psicopatologia, hanno ancora molta strada da fare: la scoperta chiave è stata la complessità della psicopatologia.
Cluster controversi
Clinicamente, l’evidenza che i sintomi attraversano i disturbi – o che le persone hanno spesso più di un disturbo – è solo diventata più forte. Per questo motivo, sebbene i singoli sintomi come alterazioni dell’umore o menomazioni nel ragionamento possano essere diagnosticati in modo affidabile, è difficile assegnare ai pazienti una diagnosi globale come il “disturbo bipolare“. Anche disturbi apparentemente separati sono collegati. Nel 2008, la genetista Angelica Ronald, allora al King’s College London Institute of Psychiatry e i suoi colleghi hanno scoperto che l’autismo e il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) si sovrapponevano. “All’epoca non ti era permesso di diagnosticare entrambe le condizioni”, afferma Ronald; “questo a causa di una regola in una versione precedente del DSM”. Ma lei e il suo team hanno scoperto che i tratti di autismo e ADHD erano fortemente correlati e parzialmente sotto controllo genetico.
Immagine: alcuni team studiano la forza delle connessioni tra le regioni del cervello per capire se la funzione cerebrale è correlata a particolari diagnosi. Credito: Matthew Cieslak, Ted Satterthwaite, Danielle S. Bassett.
La causa non è tutta nella malattia mentale
“In definitiva, una versione futura del DSM potrebbe avere capitoli dedicati a ciascuna dimensione”, afferma Hyman. “Questi potrebbero elencare i disturbi che si raggruppano all’interno di ciascuno, nonché i loro sintomi e tutti i biomarcatori derivati dalla fisiologia e dalla genetica sottostanti. Due persone che avevano sintomi simili, ma diversi insiemi di mutazioni o alterazioni neuroanatomiche potevano quindi essere diagnosticate e trattate in modo diverso”.
La comprensione della genetica nella malattia mentale
Un pilastro di questo approccio futuro è una migliore comprensione della genetica della malattia mentale. Nell’ultimo decennio, gli studi sulla genetica psicopatologica sono diventati abbastanza grandi da trarre conclusioni valide. Gli studi rivelano che nessun singolo gene contribuisce molto al rischio di una psicopatologia; invece, centinaia di geni hanno ciascuno un piccolo effetto. Uno studio del 2009 ha scoperto che migliaia di varianti geniche erano fattori di rischio per la schizofrenia. Molti erano anche associati al disturbo bipolare, suggerendo che alcuni geni contribuiscono ad entrambi i disturbi. Questo non vuol dire che gli stessi geni siano coinvolti in tutti i disturbi cerebrali: tutt’altro. Un team guidato dal genetista Benjamin Neale al Massachusetts General Hospital di Boston e dallo psichiatra Aiden Corvin del Trinity College di Dublino hanno scoperto nel 2018 che i disturbi neurologici come l’epilessia e la sclerosi multipla sono geneticamente distinti dai disturbi psichiatrici come la schizofrenia e la depressione (vedi ‘Mappa mentale’) ).
Source: Ref. 8
Tutti questi studi hanno esaminato varianti comuni, che sono le più facili da rilevare. Alcuni studi recenti si sono invece concentrati su varianti estremamente rare, che suggeriscono differenze genetiche tra i disturbi. Uno studio su oltre 12.000 persone ha scoperto che gli individui con schizofrenia presentavano un tasso insolitamente alto di mutazioni ultra rare e che queste erano spesso uniche per un individuo. Il risultato è una catastrofe. È difficile prevedere quali fattori di rischio attraversino le condizioni. “Alcuni di essi sono ampiamente condivisi tra la psicopatologia”, afferma Neale, “mentre alcuni sono un po’ più specifici per una o una manciata di forme di psicopatologia”.
Il fattore p
Alcuni psichiatri hanno avanzato un’ipotesi radicale che sperano possa consentire loro di dare un senso al caos. Se i disturbi condividono i sintomi o si verificano contemporaneamente e se molti geni sono implicati in più disturbi, forse esiste un singolo fattore che predispone le persone alla psicopatologia. L’idea è stata proposta per la prima volta nel 2012 dallo specialista di sanità pubblica Benjamin Lahey presso l’Università di Chicago in Illinois. Lahey e i suoi colleghi hanno studiato i sintomi di 11 disturbi. Hanno usato le statistiche per esaminare se il modello potesse essere meglio spiegato da tre dimensioni distinte o da quei tre insieme a una predisposizione “generale”. Il modello ha funzionato meglio se è stato incluso il fattore generale. L’anno seguente, l’ipotesi ricevette più sostegno – e un nome accattivante – dagli psicologi marito e moglie Avshalom Caspi e Terrie Moffitt alla Duke University di Durham, nella Carolina del Nord. I ricercatori hanno usato i dati di uno studio a lungo termine su 1.037 persone e hanno scoperto che la maggior parte della variazione dei sintomi potrebbe essere spiegata da un singolo fattore. Caspi e Moffitt hanno definito questo il “fattore p”. Dal 2013, numerosi studi hanno replicato le loro scoperte fondamentali.
La maggior parte degli scienziati concorda sul fatto che sono necessari più dati e molti non sono convinti da spiegazioni così semplici. “Sono un po’ meno sicuro che è così che andrà a finire”, afferma Neale. “Almeno a livello genetico”, dice, “ci sono molti disturbi, come il DPTS e il disturbo d’ansia generalizzato, che rimangono scarsamente compresi”.
“Tutte queste ipotesi radicali sono premature”, afferma Hyman. “Penso che sia un momento per una ricerca molto più empirica piuttosto che per la grande teorizzazione”.
Fonte: Nature
