Il colesterolo in eccesso è noto per creare placche che ostruiscono le arterie, che possono causare ictus, malattie arteriose, infarti e altre gravi condizioni, rendendolo un obiettivo centrale di numerose campagne per la salute del cuore. Fortunatamente, questa attenzione ha guidato lo sviluppo di farmaci statinici per abbassare il colesterolo e strategie di stile di vita come diete migliorate ed esercizio fisico regolare. Ma la salute del cuore potrebbe avere altro da offrire oltre al colesterolo?
Una nuova ricerca degli scienziati del Salk Institute descrive come un’altra classe di lipidi, chiamata sfingolipidi, contribuisce alle placche arteriose e alle malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD). Utilizzando uno studio longitudinale su topi alimentati con diete ricche di grassi, senza colesterolo aggiuntivo, il team ha monitorato il modo in cui questi grassi fluiscono attraverso il corpo e ha scoperto che la progressione dell’ASCVD indotta da grassi trans elevati era alimentata dall’incorporazione di grassi trans in ceramidi e altri sfingolipidi. Sapere che gli sfingolipidi promuovono la formazione di placche aterosclerotiche rivela un altro lato delle malattie cardiovascolari oltre al colesterolo.
I risultati, pubblicati su Cell Metabolism il 14 novembre 2024, aprono una strada completamente nuova di potenziali bersagli farmacologici per combattere queste malattie e gli eventi avversi per la salute, come ictus o infarti.
Il ruolo dei grassi trans e degli sfingolipidi
“I grassi sono una componente importante della nostra dieta e si sa che mangiare grassi trans causa malattie cardiache. Abbiamo utilizzato questo fenomeno per comprendere i meccanismi biologici che ci mettono a rischio”, afferma l’autore senior Christian Metallo, Professore e titolare della cattedra Daniel and Martina Lewis al Salk. “Ci sono stati molti studi che hanno indagato su come i grassi trans causino il rischio cardiovascolare, ma si torna sempre al colesterolo: volevamo dare un’altra occhiata che omettesse il colesterolo come fattore e abbiamo trovato un enzima e un percorso rilevanti per le malattie cardiovascolari che possiamo potenzialmente prendere di mira terapeuticamente”.
Quando i grassi alimentari entrano nel corpo attraverso gli alimenti che mangiamo, devono essere smistati e trasformati in composti chiamati lipidi, come trigliceridi, fosfolipidi, colesterolo o sfingolipidi. Le lipoproteine, come le familiari HDL, LDL e VLDL, vengono utilizzate per trasportare questi lipidi attraverso il sangue.
Gli sfingolipidi sono diventati utili biomarcatori per malattie come ASCVD, steatosi epatica non alcolica, obesità, diabete, neuropatia periferica e neurodegenerazione. Tuttavia, non è chiaro esattamente come l’incorporazione di diversi grassi alimentari negli sfingolipidi porti allo sviluppo di ASCVD.
In particolare, i ricercatori erano curiosi di capire come l’elaborazione dei grassi trans in sfingolipidi possa creare placche aterosclerotiche. Si sono chiesti se gli sfingolipidi creati nel fegato potessero influenzare la secrezione di lipoproteine come le VLDL nel flusso sanguigno che, in eccesso, causano ostruzioni arteriose.
“Il destino del grasso alimentare è spesso determinato dalla proteina che lo metabolizza”, spiega Metallo, quindi era importante per il team di Salk esplorare il panorama metabolico che crea gli sfingolipidi in primo luogo. I ricercatori hanno iniziato la loro indagine con una proteina chiamata SPT, che agisce come una chiusa per regolare la sintesi di sfingolipidi da molecole di grasso e amminoacidi (altri elementi costitutivi cellulari) come la serina.
Confronto tra grassi cis e trans
Il team sospettava che i grassi trans venissero incorporati negli sfingolipidi tramite SPT, il quale, a sua volta, avrebbe favorito l’eccessiva secrezione di lipoproteine nel flusso sanguigno, causa dell’ASCVD.
Per testare la loro teoria, i ricercatori hanno confrontato la lavorazione di due grassi diversi, i grassi cis e i grassi trans . La differenza tra questi due si riduce alla posizione di un atomo di idrogeno ; i grassi cis, presenti in alimenti naturali come pesce o noci, hanno una piega nella loro struttura causata da due atomi di idrogeno affiancati, mentre i grassi trans, presenti in alimenti trasformati come la margarina o qualsiasi cosa fritta, hanno una struttura a catena lineare causata da due atomi di idrogeno opposti. È importante notare che la piega nei grassi cis significa che non possono essere compattati strettamente, una caratteristica positiva per evitare intasamenti impenetrabili.
I ricercatori hanno combinato la manipolazione dietetica del modello murino con tracciamento metabolico, interventi farmacologici e analisi fisiologiche per rispondere alla loro domanda: “qual è il collegamento tra grassi trans, sfingolipidi e ASCVD?”.
“Abbiamo scoperto che l’incorporazione di grassi trans tramite SPT ha aumentato la secrezione di lipoproteine dal fegato, che ha poi promosso la formazione di placche aterosclerotiche“, afferma il primo autore Jivani Gengatharan, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Metallo. “Questo evidenzia il metabolismo degli sfingolipidi come un nodo chiave nella progressione delle malattie cardiovascolari guidate da grassi alimentari specifici”.
Partendo dalle cellule in piastre di Petri, il team ha esaminato se i grassi trans o cis fossero preferenzialmente metabolizzati da SPT, e si è scoperto che SPT preferiva i grassi trans. Inoltre, la propensione di SPT per i grassi trans stava causando una secrezione di sfingolipidi a valle che potrebbe causare la formazione di placche.
Risultati sperimentali e implicazioni
Poi, sono passati dalle piastre di Petri ai topi e Gengatharan ha progettato diete altrimenti identiche contenenti grassi trans o cis elevati. ma poco colesterolo, somministrandole ai topi per 16 settimane. Alla fine, hanno visto che i topi che consumavano una dieta ricca di grassi trans producevano sfingolipidi derivati dai grassi trans che promuovevano la secrezione di VLDL dal fegato nel flusso sanguigno. Questo, a sua volta, ha accelerato l’accumulo di placche aterosclerotiche e lo sviluppo di fegati grassi e disregolazione dell’insulina. I topi con una dieta ricca di grassi cis, d’altro canto, hanno sperimentato effetti a breve termine e meno dannosi come l’aumento di peso.
Per sondare ulteriormente questi effetti, i ricercatori hanno inibito SPT per vedere se potevano limitare gli effetti negativi dei grassi trans nei topi, scoprendo che la riduzione dell’attività di SPT diminuiva l’aterosclerosi indotta dai grassi trans. Secondo Metallo, queste scoperte rendono questo percorso di sintesi degli sfingolipidi attraverso SPT un bersaglio critico per le future terapie ASCVD.
“Man mano che acquisiamo una migliore comprensione dell’identificazione e della misurazione di queste diverse molecole circolanti nei nostri corpi e di come vengono metabolizzate, potremmo fare enormi passi avanti nella personalizzazione della medicina di conseguenza”, afferma Metallo. “Per ora, consiglio tutto con moderazione: abbiamo tutti la nostra dieta, la nostra genetica e le nostre predisposizioni. Mentre esploriamo e comprendiamo questi fattori, possiamo migliorare le nostre conoscenze ed espandere le opzioni di trattamento per il futuro”.
Una particolare subunità SPT è saltata all’occhio dei ricercatori come oggetto di future ricerche, poiché il team sospetta che sia responsabile dell’espulsione selettiva di lipidi pericolosi dal fegato. Con i riflettori puntati su SPT, il team spera di vedere nuovi piani di sviluppo di farmaci non statinici per la gestione e la prevenzione delle malattie cardiovascolari.
Nonostante l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) abbia annunciato un piano per eliminare i grassi trans dalle scorte alimentari entro la fine del 2023, circa 4 miliardi di persone rimangono a rischio nel 2024 a causa del mancato rispetto delle best practice dell’OMS da parte dei paesi. Il team spera che il loro lavoro possa fare la differenza nella vita delle persone ancora a rischio.
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Il lavoro è stato sostenuto dai National Institutes of Health (R01CA234245), dalla Aileen S. Andrew Foundation e dalla Mary K. Chapman Foundation.
Altri autori includono Zoya Chih, Maureen Ruchhoeft ed Ethan Ashley di Salk; Michal Handzlik e Courtney Green di Salk e UC San Diego; Patrick Secrest e Philip Gordts dell’UC San Diego e Martina Wallace dell’University College di Dublino.