I geni “saltellanti” proteggono dai tumori del sangue

(Tumori del sangue-Immagine Credit Public Domain).

Una nuova ricerca ha scoperto un ruolo sorprendente dei cosiddetti geni “saltellanti” che sono una fonte di mutazioni genetiche responsabili di una serie di malattie umane. Nel nuovo  studio del Children’s Medical Center Research Institute dell’UT Southwestern (CRI), gli scienziati hanno fatto la scoperta inaspettata: queste sequenze di DNA, note anche come trasposoni, possono proteggere da alcuni tumori del sangue.

Questi risultati, pubblicati su Nature Genetics, hanno portato gli scienziati a identificare un nuovo biomarcatore che potrebbe aiutare a prevedere come i pazienti risponderanno alle terapie antitumorali e trovare nuovi bersagli terapeutici per la leucemia mieloide acuta (LMA), il tipo più mortale di cancro del sangue negli adulti e nei bambini.

I trasposoni sono sequenze di DNA che possono spostarsi o saltare da una posizione all’altra del genoma quando vengono attivati. Sebbene esistano molte classi diverse di trasposoni, gli scienziati del laboratorio Xu si sono concentrati su un tipo noto come retrotrasposoni elemento 1 (L1) intervallati lunghi. Le sequenze L1 funzionano copiandosi e poi incollandosi in posizioni diverse nel genoma, il che spesso porta a mutazioni che possono causare malattie come il cancro. Quasi la metà di tutti i tumori contiene mutazioni causate dall’inserimento di L1 in altri geni, in particolare tumori del polmone, del colon-retto e della testa e del collo. L’incidenza delle mutazioni L1 nei tumori del sangue come l’LMA è estremamente bassa, ma i motivi sono poco conosciuti.

Quando i ricercatori hanno esaminato le cellule LMA umane per identificare i geni essenziali per la sopravvivenza delle cellule tumorali, hanno scoperto che MPP8, un noto regolatore di L1, è richiesto selettivamente dalle cellule LMA. Curiosi di comprendere le basi di questa connessione, gli scienziati del laboratorio Xu hanno studiato il modo in cui le sequenze L1 erano regolate nelle cellule leucemiche umane e murine. Hanno fatto due scoperte fondamentali. La prima è che MPP8 ha bloccato la copia delle sequenze L1 nelle cellule che avviano la leucemia mieloide acuta. La seconda è che quando l’attività di L1 era attivata, poteva compromettere la crescita o la sopravvivenza delle cellule della LMA.

Vedi anche:Leucemia mieloide acuta: nuovo bersaglio genetico

“La nostra scoperta iniziale è stata una sorpresa perché si è a lungo pensato che i trasposoni attivati ​​promuovano lo sviluppo del cancro generando mutazioni genetiche. Abbiamo scoperto che era l’opposto per i tumori del sangue e che la diminuzione dell’attività L1 era associata a esiti clinici peggiori e resistenza alla terapia nei pazienti “, afferma Jian Xu, Ph.D., Professore associato CRI e autore senior dello studio.

MPP8 ha quindi soppresso L1 per salvaguardare il genoma delle cellule tumorali e consentire alle cellule che iniziano la LMA di sopravvivere e proliferare. Le cellule cancerose, proprio come le cellule sane, devono mantenere un genoma stabile per replicarsi. Troppe mutazioni, come quelle create dall’attività di L1, possono compromettere la replicazione delle cellule tumorali. I ricercatori hanno scoperto che l’attivazione di L1 ha portato all’instabilità del genoma, che a sua volta ha attivato una risposta al danno al DNA che ha innescato la morte cellulare o ha eliminato la capacità della cellula di replicarsi. Xu ritiene che questa scoperta possa fornire una spiegazione meccanicistica per l’insolita sensibilità delle cellule di leucemia mieloide alle terapie che inducono danni al DNA che sono attualmente utilizzate per curare i pazienti.

“La nostra scoperta che l’attivazione di L1 può sopprimere la sopravvivenza di alcuni tumori del sangue apre la possibilità di utilizzarlo come biomarcatore prognostico e possibilmente di sfruttare la sua attività per colpire le cellule tumorali senza influenzare le cellule normali”, dice Xu.

Xu è Professore associato di pediatria presso l’UT Southwestern e uno studioso di ricerca sul cancro del Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT). Gli autori principali del laboratorio Xu includono Zhimin Gu e Yuxuan Liu. Altri collaboratori includono John Abrams e Alec Zhang dell’UT Southwestern e Wenfeng An della South Dakota State University.

Questo lavoro è stato sostenuto dal National Institutes of Health e altri.

Fonte:UTSouthWestern